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【专家说】黄慧强教授详谈NK/T治疗新进展及PD-1抑制剂的应用

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发表于 2020-4-17 10:12:12 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
复发难治性NK/T淋巴瘤目前没有太好的二线方案,主要寄希望于PD-1等新的靶向药物的使用…
第六十七期 《专家说》
本期主题:NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展及新药PD-1抑制剂的应用

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Q1:NK/T细胞淋巴瘤的疾病特点
A:NK/T淋巴瘤,在欧美国家比较少见,在中国特别是亚洲还是比较多见的一种恶性肿瘤。在中国所有非霍奇金淋巴瘤亚型中占到大概6%的比例。NK/T淋巴瘤的诊断并不是太困难,一般有T细胞、NK细胞的表型,常见CD56和EBER的阳性表达。多发结外侵犯,最常见皮肤、睾丸以及肠道的受累,较少有淋巴结的侵犯。诊断的时候70%左右是一期的病人,三四期相对比较少。总体来看,NK/T淋巴瘤侵袭性比较强,有些发展是非常快的,所以一旦确诊要赶快进入治疗。早期主要靠放射治疗,所以准确进行分期是非常重要的,建议一定要用CT、MR或者PET-CT这些比较好的检查方法。

Q2:NK/T细胞淋巴瘤的分层治疗思路
A:对于初治的病人,整体的治疗思路和目标是长期生存,也就是根治。过去二三十年大量研究已经证明,对于初治早期的病人,扩大侵犯野的局部放射治疗起着至关重要的作用,可以使得大概60%左右的病人获得长期无病生存。如果加上化疗,特别是加上含左旋门冬酰胺酶的化疗方案,早期特别是一期的病人的疗效可以达到90%左右。即使是有颈淋巴结受累的二期病人,经过诱导后进行放化疗治疗,远期生存率也在70%左右。早期病人整体效果是比较好的。晚期病人,放疗效果不太好,主要是靠化疗、靶向治疗和移植的方法来解决问题。就化疗来说,最早创造里程碑式研究进展的SMILE方案,虽然给NK/T淋巴瘤晚期病人带来了很好的结果,但因为含有大剂量MTX导致较大的远期毒性,所以目前这个方案已经逐渐被边缘化。目前虽然尚未确定标准治疗方案,但选择非大剂量MTX方案已逐渐成为主流建议之一,而且普遍认为含有左旋门冬酰胺酶的方案是最好的方案,我们中心的P-Gemox方案就是很重要的一个代表方案。NK/T淋巴瘤一旦复发,目前没有太好的二线方案,主要寄希望于PD-1单抗等其他一些新的靶向药物来产生效果。我不建议P-Gemox无效再来试SMILE方案,我更建议如果一线效果不好尽快转向靶向治疗。

Q3:给NK/T细胞淋巴瘤治疗带来希望的新药及新进展
A:对效果治疗不好以及复发的病人,实际上我们非常寄希望于新的药物的出现。最早出现的药是西达本胺,对于复发难治的病人仍有20%~30%的有效率。我们自己的对于二十例复发难治的高选择病人的一个长期研究,有效率可以达到50%多,CR率可以达到30%多,而且一旦有效的病人维持时间比较长。新药里面最关键的药物就是PD-1单抗,目前有多篇国内外文章报道都证明PD-1单抗是有效的,有效的比例大概可以高达50%~60% ,有部分病人可以达到CR。还有其他一些药物,比如PD-L1单抗,是有效的但有效比例目前看不如PD-1单抗。再有一个是CD38单抗,小规模应用治疗的病人来看,有一定的效果但副作用比较明显,而且有效率并不是太高,很少有CR的病人。还有一个化疗药是脂质体米托蒽醌,在最近的一个临床研究中,我们无意中发现在常规治疗无效以后还取得了50%~60%的有效率以及30%的CR率。

Q4:PD-1抑制剂单药及联合使用治疗NK/T细胞淋巴瘤的效果
A:NK/T淋巴瘤普遍高表达PD-L1,所以比较适合PD-1单抗的治疗,而且考虑到疗效及不良反应,实际上在NK/T淋巴瘤治疗的新药选择上目前都是首选PD-1单抗的。从多个品牌的多个报道来看,PD-1单抗单药的有效率可以达到50%~60%,10%到20%~30%的病人可以获得CR。
从中我们也看到了单药PD-1单抗具有CR率不是太高而且CR维持时间比较短的不足,所以我们就想到能不能因为通过联合用药来提高缓解质量、延长缓解时间。我们在实体肿瘤,如肺癌上,看到PD-1单抗加化疗已经成为部分肺癌病人的标准治疗,也在基础研究中看到PD-1单抗加表观遗传的药物可以产生协同作用,所以我们现在尝试在做PD-1单抗联合西达本胺的全国多中心的临床研究,从三十多例病人的治疗效果来看,CR率可以达到50%多而且CR的病人有效维持时间非常长,确实看到了有效率和CR率的提高。我想联合用药将是PD-1单抗治疗NK/T淋巴瘤的未来,但跟什么联合?除了西达本胺,我们还在做PD-1单抗加P-Gemox在一线晚期病人的联合研究。PD-1单抗加化疗一定要小心,PD-1单抗和化疗都有不良反应,而且目前我们还不太清楚剂量和应用时间如何来配合,所以还需要设计合理的临床研究来回答很多问题。

Q5:多品牌PD-1抑制剂的差异及选择
A:中国目前有六个PD-1单抗获批,两个是进口产品,四个是国内产品。最后一个上市的是替雷利珠单抗,去年年底上市,3月6日开始使用,我们医院已经可以拿到这个药了。
实际上我们深入去分析一下,PD-1单抗之间还是会有些不同的。靠后获批的PD-1单抗有一个后发优势,可以根据前面设计出来的单抗的不足做特殊处理,从而产生一些不同的效果。比如百济公司的替雷利珠单抗,因为Fab和Fc段比较巧妙的分子工程学的一些变化,使得它跟PD-L1的接触面比较大,结合时间比较早,亲和力更高,从而取得了作用时间、维持时间和结合力更强的效果,达到了更强的治疗强度。它在经典霍奇金淋巴瘤临床试验的结果,有效率可以达到80%多,特别是它的CR率可以达到60%多,这在目前我们看到全世界PD-1单抗治疗复发难治经典霍奇金淋巴瘤里是最高的。因为刚上市,目前我们还没有它用来治疗NK/T淋巴瘤,我们准备紧锣密鼓地把这个药应用到NK/T淋巴瘤治疗上,看看它的疗效会不会更好,是不是能够重复霍奇金淋巴瘤这样的一个治疗效果。

Q6:PD-1抑制剂目前能用来代替常规化放疗治疗吗
A: PD-1单抗加西达本胺联合治疗标准治疗无效的NK/T淋巴瘤病人,在疗效和安全性方面所取得的成绩令人印象深刻,所以大家会问能不能往前提,能不能给初治的早期的病人用?我的答案肯定是可以的。但是怎么来用?不是现在拿过来就可以用,而是要完成临床研究的程序后再来应用,要通过化疗跟现有的PD-1单抗加其他药物的免疫治疗的头对头的比较,得出最后的结论。所以我现在还比较反对用PD-1单抗的组合治疗直接来代替现有的标准治疗。

Q7:PD-1抑制剂作为维持治疗的建议
A:PD-1单抗对NK/T淋巴瘤的治疗有效,而且在中国的价格也不是很高,所以很多人会想到能不能把它引入NK/T淋巴瘤的维持治疗。我个人认为从有效性和安全性来讲是可以考虑作为维持治疗的。目前我们也看到国外已经有些临床研究,比如说在霍奇金淋巴瘤自体移植以后用PD-1单抗维持,大概三周用一次,标准剂量连续用八个疗程等。那么在NK/T怎么维持?实际上目前还没有答案。我个人认为八个疗程的维持是不太够的可能要更长一些时间。有关维持的问题,还请大家密切关注国内外的临床研究,共同需求答案。

Q8:NK/T细胞淋巴瘤的自体移植治疗与新药的结合和替代
A:对于晚期或者化疗敏感又复发的NK/T淋巴瘤,自体移植是接下来巩固治疗的传统做法,而且可以使到这一部分病人的远期生存提高15%左右。但这些做过自体移植的病人中还是有相当一部分最终会复发,所以当看到PD-1单抗取得这么好的疗效,就会想到能不能用PD-1单抗来提高自体移植效果?目前我们也在做这方面的工作,相信再过一段时间就会得出一个很明确的答案。那能不能用PD-1单抗来代替自体移植呢?我想单药PD-1单抗可能不行,可能需要PD-1单抗加其他药物的联合模式。目前我有几例病人是PD-1单抗加西达本胺取得非常好的治疗效果的, CR稳定半年以上,所以病人提出不做自体移植时我是同意的,但目前我们还在观察之中,还是继续用PD-1单抗为主的免疫治疗。我也希望未来这些患者可以不用自体移植这种毒性比较大、治疗成本比较高、比较麻烦的方法,但是一定要等最终的临床研究结果来给出明确的结论。

Q9:NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的新药治疗效果
A:噬血细胞综合征是目前在肿瘤学或者血液学里边最重的、发展最可怕的一个状态,是肿瘤释放大量的炎症因子,刺激免疫细胞、巨噬细胞导致的炎症因子风暴,对于身体各个器官的影响是非常明显的。目前我们没有任何标准的特效药。通过04方案控制噬血,近期疗效还是可以的,但是远期的疗效并不是太好。所以问到这个问题,我觉得特别好,新药到底能不能产生一定效果?NK/T淋巴瘤合并了噬血,本质上是因为NK/T肿瘤没有控制好导致了噬血,所以我们本质上一定要把原有的疾病控制好,才能控制好噬血。但治疗的时候,单纯控制NK/T细胞淋巴瘤对噬血是不会有太好的效果。所以我们建议要在先控制好噬血的基础上再来控制原发疾病。我曾经有过用PD-1单抗来治疗噬血病人而且获得非常好的效果的病例。病人是一个年轻女性,P-Gemox和移植都做过但效果不太好,发展到典型的噬血阶段,用了04方案效果仍然不好,这时我们就加大激素的剂量,把发烧控制下来后,给她用了标准的PD-1单抗的治疗,第一次先给了一半的量过几天再给了另外一半的量,同时继续给激素。这样一个激素加PD-1单抗的组合用了一到两个疗程,病人慢慢就不发烧了,最后噬血慢慢恢复,经过大概四到五次的治疗,噬血状态彻底逆转后,继续单用PD-1单抗治疗。这个病人已经生存有一年多的时间,目前没有用任何维持治疗,噬血也没再出现,而且NK/T的影像监测检查和EB病毒检查全部是阴性的。这个病例让我们体会到了新药在NK/T淋巴瘤合并噬血治疗中的作用和效果。但是到底怎么用PD-1单抗这个新药更好,目前我们还没有太多的答案,但我个人认为新药肯定是会对NK/T合并噬血的病人产生不错的效果的。但是我们还需要临床研究来了解PD-1单抗如何跟老药跟传统的治疗方法进行协同作用。


疫情期间给NK/T病友的温馨提示
很高兴看到我们中国的疫情已经得到了非常明显的控制也取得了明显的效果。但因为条件限制,目前一些医院的运作尚未达到满负荷,这给病人到医院治疗带来了一些麻烦。这里我要提醒大家,NK/T淋巴瘤是个侵袭性甚至是高度侵袭性的恶性肿瘤,而且有可能出现发热甚至合并噬血的状态,所以一旦确诊建议要尽快到医院去治疗。
如果有些医院没有放疗设备无法进行放疗治疗的话,那要尽可能先把化疗用上。对一些年纪大或者晚期不耐受化疗的病人,可以考虑给PD-1单抗加激素的治疗,这样的治疗在疫情期间不会给病人增加感染新冠病毒的风险。如果连化疗的条件也没有又出现了高热伴噬血倾向的病人,一定要尽快在网上跟这方面的专家取得咨询,把激素先用上去把病情稳定住。因为一旦合并噬血,后边治疗起来是非常麻烦的。总之,一旦确诊NK/T淋巴瘤,即使在条件不允许的情况下,创造条件也一定要跟医生取得联系,找到一个合适的方法进行适当的治疗。

专家说新版头图OK.png
黄慧强 主任医师
中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任,中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员,CSCO中国淋巴瘤联盟副主席,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委,广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委,广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委。

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发表于 2020-4-30 12:04:21 | 显示全部楼层 来自: 中国广东
病理会诊:专家看切片
强是真的强  脸也是真的臭
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发表于 2020-4-24 11:46:53 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
NKT病人的福音!
鼻NKT细胞淋巴瘤
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发表于 2020-4-17 10:36:55 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江绍兴
真棒
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发表于 2020-4-17 12:13:05 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
pd1对有效的患者来说,堪称神药
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爱人nkt,4月8号血氧饱和度77,心率135,医生下达病危。3月28打了一次达伯舒pd1,4月12日又打了一次,这次激素减量3天,没有发烧。不知道是不是pd1起效果了。
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发表于 2020-4-19 07:36:47 | 显示全部楼层 来自: 中国
想了解下pD1的使用情况以及费用。
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大医上善!
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我也想知道PD1治疗的费用及用法?对干高烧不退且对激素不敏感的人是否有用?
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2020-6-4
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真心希望pd1的到来,会陆续为淋巴瘤带来更多的特效药。
悲莫悲兮生别离,乐莫乐兮新相知。
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诺诺爸 发表于 2020-4-17 12:13
pd1对有效的患者来说,堪称神药

但是cr率还是很低啊,不知道治疗终点在哪里
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发表于 2020-12-5 06:17:31 | 显示全部楼层 来自: 中国

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发表于 2021-8-14 21:51:56 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国广东揭阳
我的家人现在需要你!黄教授为你点赞了
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