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多年以来，R-CHOP方案，即利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松，是B细胞淋巴瘤，特别是弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中名副其实的“金标准”。为了进一步提高缓解率、无进展生存率和总生存率，各国的研究人员基于CHOP这个化疗“骨架”做了各种尝试，其中包括：用R-CHOP-14方案替代R-CHOP-21方案（GELA研究和BNLI研究）；加大利妥昔单抗的剂量密度，即所谓Dose-dense R-CHOP方案（LNH03-6B研究）；R-CHOP联合伊布替尼（PHOENIX研究）；R-CHOP联合来那度胺（ROBUST研究）；用新一代CD20单抗obinutuzumab（GA-101）替代利妥昔单抗的G-CHOP方案（GOYA研究）；72小时连续滴注的DA-EPOCH-R方案（CALGB-50303）；强化的R-ABCVP方案（LNG03-2B研究），等等。遗憾的是，除了LNG03-2B研究以外，其余的研究，虽然在II期试验中数据都很不错，但是到了III期对照试验的时候几乎全部都“见光死”（ROBUST III期的结果尚不确定），未能显著提高缓解率和生存率，而唯一阳性结果的试验中R-ABCVP方案的毒性非常大，有点像经典霍奇金治疗中的BEACOPP增强方案，目前初治患者很少有人使用。
因此，如何在不增加毒性的前提下提高R-CHOP的效果，仍然是一个尚待解决的问题。而现在，解决办法似乎是有了，那就是罗氏开发的Polatuzumab vedotin这个新药。
Polatuzumab vedotin（以下简称Pola）是一个CD79b抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，简称ADC），这种药物由三个部分组成：抗体（Antibody，抗CD79b的抗体）；连接物（Linker，可裂解的蛋白酶连接肽）；细胞毒素（MMAE，一甲基澳瑞他汀E）。这三项放在一起，就构成了一个ADC药物。
选择CD79b作为靶点是很有意义的，首先，它是B细胞抗原受体中负责传导抗原刺激信号的两条肽链中的一条（Igβ），在除浆细胞以外的所有成熟B细胞中表达，大多数B细胞淋巴瘤也表达；其次，在与抗体结合后，CD79b-抗体复合物会发生内化（internalized），把携带了细胞毒素的抗体带进细胞的溶酶体内去降解，之后细胞毒素的释放会导致细胞的凋亡。
MMAE，是从YD洋中的海兔身上提取的一种毒性极大的多肽经过改良后合成的新型药物，具有极强的抗肿瘤作用，与长春碱一样属于抗微管类药物，但是毒性大约相当于长春碱的200倍。因为毒性太大，不能静脉滴注来使用，所以只能在ADC药物中发挥其杀伤力。到目前为止，大约有一半的ADC药物采用了MMAE，根据国际命名准则，凡是采用MMAE的ADC药物都要在名字后面加上vedotin，所以，只要看见名字后面是vedotin，就知道用了MMAE这个细胞毒素，目前名气最大的就是Brentuximab vedotin（CD30抗体偶联药物，以下简称BV），这个后面还会谈到。
那么，Pola的效果到底如何呢？在GO29044 I/II期临床试验中，45位弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受了R-CHP+Pola的一线治疗，客观缓解率（ORR）是91%，完全缓解率（CR ratio）是78%，如果拿前面提到过的GOYA III期研究中接受R-CHOP治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者来做对比的话，后者的客观缓解率（ORR）是75.3%，完全缓解率（CR ratio）是56.2%，可以说Pola的加入显著的提高了缓解率。在不良反应的发生率和严重程度上，R-CHP+Pola也符合预期，基本上与R-CHOP相当甚至更低。唯一值得一提的是外周神经病变。因为MMAE与长春碱具有相似的作用机制，所以在外周神经病变这个毒性反应上也有所重合，在同类药物BV与化疗联合治疗外周T细胞淋巴瘤时，取消了CHOP中的O（长春新碱），R-CHP+Pola的试验设计也是出于同样考虑。试验结果显示，所有级别的外周神经病变的比例是40%，其中3级以上的只有4%，这与在BV上的使用经验也相似，安全性可控。
基于上述试验结果，罗氏开展了名为POLARIX（GO39942）的国际多中心随机双盲安慰剂对照的III期临床试验，用于比较R-CHP+Pola与R-CHOP在初治弥漫大B细胞淋巴瘤上的效果和安全性。这项试验在国内也已经开始招募患者，除了一些特殊类型，例如原发纵隔B细胞淋巴瘤，原发中枢神经系统淋巴瘤，原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，以及惰性淋巴瘤转化而来的大B细胞淋巴瘤不符合入组条件以外，其它系统性弥漫大B细胞淋巴瘤初治患者都有入组机会。
值得一提的是，Pola的加入及其效果的发挥，与依据细胞来源的分型（GCB或Non-GCB）完全无关，也与一些不良预后因素，例如双重表达或双重打击无关。这一点还是挺重要的，一开始提到的R-CHOP+来那度胺或伊布替尼一般认为只能够让ABC亚型的弥漫大B患者获益，很强的DA-EPOCH-R方案也只能让双重/三重打击淋巴瘤患者获益，即便如此，在相关的III期临床试验中仍然未能获得明确的证据，而Pola+R-CHP则有非常大的可能让所有患者获益，这一点从BV+CHP治疗CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的ECHELON-2研究中也能够得到佐证。相对于传统的CHOP方案，BV的加入把外周T患者死亡的风险降低了34%，NCCN指南因此将其作为这一类淋巴瘤的首选推荐方案。POLARIX试验基本上就是外周B细胞淋巴瘤中的ECHELON-2试验，获得成功的概率是非常大的。让R-CHOP变得更好，这个愿望终于有希望实现啦！
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发表于 2019-3-27 10:23:05
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