周剑峰教授与肖毅教授谈Cart后CRS反应与处理(节选)

猎豹刚哥

周剑峰教授与肖毅教授谈CRS反应与处理(节选)
①CRS反应临床症状:如发热、低血压、低氧血症、神经精神异常、乏力、肌肉酸痛、食欲减退、腹泻、消化道出血、肝肾功能损害、肺出血、心率失常、心脏骤停、凝血功能异常等[1]，其中以发热、低血压、低氧血症、神经精神异常最为常见，需要密切关注。除此之外，我们在临床CAR-T细胞治疗的实践过程中，也曾有消化道大出血、弥漫性肺泡出血、心律失常、心脏骤停、严重凝血功能异常等少见情况发生，每种情况若处理失当，则会严重威胁患者的生命，均需要在早期密切关注，及早干预。
②发生CRS反应的相关因素:CRS的发生及严重程度与以下因素密切相关：（1）肿瘤负荷：一般来说，肿瘤负荷越重，CAR-T细胞治疗后发生严重CRS的几率越高；（2）CAR-T细胞结构：CAR-T细胞制备的过程中其结构亦对CRS有重要影响，使用CD28作为共刺激分子，会在短期内使得CAR-T细胞迅速扩增，杀伤肿瘤细胞的同时，CRS也可能会加重；使用4-1BB作为共刺激分子，则早期T细胞体内扩增则相对缓和，而且在体内维持的时间较长；此外，第三代CAR-T细胞相较于第二代的杀伤效应增大，不仅能够加强CAR-T细胞特异性识别肿瘤抗原及结合等能力，更能显著扩大由胞外区传递的细胞信号，引起下级细胞杀伤作用的级联放大，相应其带来的CRS可能会较第二代CAR-T细胞重；（3）输注CAR-T细胞的剂量：目前对于急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤来说，并没有统一的标准剂量，但通常认为在相同情况下，输注CAR-T细胞的剂量越大，引发严重CRS的风险越高；（4）CAR-T治疗疾病的种类：我们的临床实践发现，针对不同的靶点或不同的原发疾病，其CRS发生的严重程度也有所不同，通常最重的是急性B淋巴细胞白血病，其次是B细胞淋巴瘤，比较平稳的是B细胞成熟抗原（BCMA）-CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤、CD30-CAR-T细胞治疗霍奇金淋巴瘤等。CD33-CAR-T细胞治疗急性髓系白血病会引起严重CRS及其他并发症，不是一个极具安全性的靶点，我们团队正在寻求探索其他更为安全、高效的靶点。
③、CRS反应的处理:CAR-T细胞治疗和异基因造血干细胞移植类似，均是一项系统工程，不只是输注CAR-T细胞那么简单。所以输前、输中、输后的处理均十分重要，关系到CAR-T细胞治疗的成功与否。根据上述提到的引起CRS的高危因素，我们将CRS的处理分为以下几个环节：（1）尽可能减低肿瘤负荷：抽取患者的T细胞进行CAR-T细胞制备之后，可根据患者的身体状况、二代测序等结果，选用一些对肿瘤敏感、但又不过于强烈的药物，其中包含靶向和抗体药物等，在回输之前尽可能地减轻肿瘤负荷，以减少回输后重度CRS的可能；（2）控制输注细胞的剂量：CAR-T细胞治疗前要详细了解患者的治疗史，例如是否进行过造血干细胞移植、胸部或全身放疗，某些化疗药物是否累积剂量过高；患者身体的一般状况、年龄，是否有合并症、原发疾病类型等，都是决定输注细胞剂量的关键因素，目前较常见的细胞输注剂量在106～107/kg，可以基本认为是安全范围[7]。通常来说，细胞输注剂量从低到高依次为急性B淋巴白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等。当然，针对的靶点不同，输注细胞剂量也不一样，通常来说CD22较CD19更为安全，输注剂量可以适当提高。（3）根据CRS分级情况进行处理：尤其注意高龄患者处理要更加积极，因此类患者CAR-T细胞治疗前即可能有各种合并症，某一器官功能方面的薄弱，可能成为CAR-T细胞治疗成功的障碍。轻度CRS可对症、支持处理；中度患者可使用托珠单抗，无效可考虑加用糖皮质激素；重度患者除呼吸、血压支持外，糖皮质激素及其他的一些治疗手段必不可少，如血浆置换、床边持续性血液滤过、抑制过度活化的T细胞等。值得一提的是，病理生理过程中以巨噬细胞激活为特征的CRS，铁蛋白会显著增高，此类患者纤维蛋白原会极大消耗，加之血小板也处于极低范围，极易发生重要器官的致命性出血，此时尤其要注意补充纤维蛋白原、血浆及血小板制品等。

猎豹刚哥

DOI：10.3969/j.issn.1001-9057.2018.05.006

本文刊于《临床内科杂志》2018,35(5):313-315

猎豹刚哥

周剑峰教授与肖毅教授谈Cart中防感染的问题(节选)

由于接受CAR-T细胞治疗的患者基本为难治、复发病例，以前均在其他医疗中心接受过重度或多线治疗，甚至接受过一次或两次造血干细胞移植，因此此类患者的免疫功能处于严重受损状态，在CAR-T细胞治疗过程中要接受氟达拉滨及环磷酰胺预处理；免疫功能进一步低下，加上CAR-T细胞及CRS等因素导致患者的白细胞等恢复比单纯接受化疗者缓慢，这一系列因素均决定接受CAR-T细胞治疗的患者是感染的高危人群。从患者入院之初，特别是之前接受过重度治疗的患者，需进行咽拭及肛拭筛查是否有耐药菌定植，若有即按耐药菌定植常规处理，以免在治疗过程中发生深部感染危及生命。在CAR-T细胞治疗过程中，可参照造血干细胞移植的常规，使用复方新诺明及阿昔洛韦等进行常规预防，并在病程中监测巨细胞病毒核酸等，患者一旦出现发热，立即按照粒细胞缺乏并发热的原则进行处理，处理过程中，尤其要注意多药耐药菌的出现，一旦多药耐药菌出现，病情进展迅速，短期内可出现呼吸衰竭、休克等症状而导致死亡。

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谢谢分享

香香加油

刚哥，同济医院cart实验组还招人吗

猎豹刚哥

可以来咨询

康凯

猎豹刚哥 发表于 2019-2-25 21:11
可以来咨询

刚哥，有cars的群吗，我想加入实验组，感谢刚哥

wxy云朵

刚哥，你好，我看了你的帖子，想问下你看的武汉同济周剑锋教授CART 是只接收入组实验吗？我因为再障移植后因为ebv又得了弥漫大b，rchop化疗三次，因为对骨髓伤害大，已经停止化疗，pet双肺上肿瘤还在，最近有医生建议cart，但因为移植后，又乙肝病毒携带，进不了那种招募入组实验的。