本帖最后由 橙色雨丝 于 2017-6-20 16:27 编辑
自从传出某名人用了这个药之后，很多淋巴瘤病友都在翘首期盼苯达莫司汀上市。近日，CFDA把两个国产的盐酸苯达莫司汀注射液列入了优先审评目录，如果一切顺利的话，有可能年底之前上市。但是，去年，甚至前年，我们都曾听到过年内即将上市的说法，包括很多临床医生都曾经坚信不疑的说这个药“马上”就会上市，结果是，猴年马月都过去了，依然还没有见到踪影。所以，建议病友们对此持谨慎乐观的态度。
那么，这个药真的这么值得期待吗？让我们用数据来说话。苯达莫司汀在各种类型的淋巴瘤上几乎都有用武之地，但是作用比较显著的，还是在惰性淋巴瘤、慢淋以及套细胞淋巴瘤上。慢淋就不在这里说了，以后有机会的话另外探讨，这里只说以滤泡性淋巴瘤为代表的惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。
大家可能都知道，苯达莫司汀实际上不是一个新药，上个世纪六十年代就被东德的科学家搞出来了，但是一直不温不火。但是，前几年，德国的一项临床研究让这个老药焕发了青春，这项临床研究，就是所谓的StiL（Study Group indolent Lymphomas）研究，这是由德国的吉森大学（University of Giessen）牵头的一个惰性淋巴瘤研究小组主持的临床试验，目的是比较BR方案和R-CHOP方案在惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤上的有效率。试验结果出来以后，让所有人吃了一惊，BR几乎完胜！
在这项研究中，研究人员随机比较了514 例初治的惰性非霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的患者分别接受BR 或R-CHOP 方案治疗的情况。结果，使用BR 的患者的PFS 为69.5 个月，而使用R-CHOP 的患者的PFS 才31.2 个月，但是两组的OS 没有差异。
与R-CHOP相比，BR的皮疹发生率较高，但脱发、神经毒性和感染的发生率较低。R-CHOP组和BR组中度至重度中性粒细胞下降发生的几率分别为69%和29%；R-CHOP组20%需要G-CSF治疗，而BR组只有4%。
缓解率更高，不良反应更小，这样抓眼球的数据当然逃不过药厂的注意，于是，国际上盐酸苯达莫司汀注射液（Treanda）的主要生产商Teva Pharmaceutical Industries立即赞助了另一项临床研究，称为BRIGHT（Study of BR Compared With R-CVP or R-CHOP in the First-Line Treatment of Patients With Advanced Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma or Mantle Cell Lymphoma）研究，在惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤初治患者身上比较BR与R-CVP／R-CHOP的效果。
然而，BRIGHT研究的中期数据出来后，让大家略有些失望。虽然再次证明了BR相对于R-CVP／R-CHOP的非劣效性，但是差距似乎并没有StiL研究那么明显，一方面PFS的优势主要体现在套细胞淋巴瘤上，另一方面，无论是套细胞淋巴瘤还是惰性淋巴瘤，PFS的优势都没有能够转化为OS的优势。后来，参加BRIGHT研究的人员回过头去又重新分析了一下StiL的研究数据，发现了一些瑕疵，最明显的就是这项研究包含了Cross-over的条款，即在R-CHOP组治疗的患者如果出现进展，可以转到BR组继续治疗，这原本没有什么问题，但是在具体执行中，可能研究者存在一些先入为主的主观想法，想当然的认为BR优于R-CHOP，于是有一部分患者在不完全符合条件的情况下提前的从R-CHOP组转到了BR组，于是，就造成了数据上的一些偏差。（这里的提示意义就是，千万不要将重大决策基于一两个临床研究的结果，因为各种主客观原因都可能造成与实际情况的偏离）
近日，在美国临床肿瘤学会（ASCO）2017年年会上，分别口头报告的StiL NHL1研究的9年和BRIGHT研究的5年随访结果再次引起了广泛的关注：第一，两项研究都未能发现BR和R-CVP／R-CHOP在OS上有区别，也就说大家不管最初用哪个方案治疗，5年以及9年后，总生存率是一样的，可谓殊途同归；第二，在BRIGHT研究中，BR方案的二次肿瘤发生率较高，但是，在StiL研究中，未发现BR和R-CHOP方案在二次肿瘤发生率上有差别。
有关数据大致如下，在BRIGHT研究中：
5年的PFS，BR是65.5%，R-CVP／R-CHOP是55.8%；单独比较惰性淋巴瘤，BR是70.3%，R-CVP／R-CHOP是62.0%；单独比较套细胞淋巴瘤，BR是39.7%，R-CVP／R-CHOP是14.2%。
5年的OS，BR是81.6%，R-CVP／R-CHOP是85%；单独比较惰性淋巴瘤，BR是86.1%，R-CVP／R-CHOP是98.1%；单独比较套细胞淋巴瘤，BR是59.4%，R-CVP／R-CHOP是62.6%。
在副作用方面，BR有较多的超敏反应、呕吐、眩晕和淋巴细胞减少；R-CVP／R-CHOP有较多的外周神经炎、脱发和中性粒减少。
二次肿瘤发生率，BR是19%，R-CVP／R-CHOP是11%。
结论：BR在PFS，EFS和DOR（缓解持续时间）上优于R-CVP／R-CHOP，但是在OS上两者没有区别，BR似乎与较高的二次肿瘤发生率相关。
在StiL NHL1研究中：
中位随访期117个月，TTNT（time to next treatment），即开始下次治疗的时间，BR尚未达到，R-CHOP是56个月；OS，BR是70.3%，R-CHOP是66.3%；二次肿瘤发生率BR和R-CHOP没有区别。另外，BR的患者未进行美罗华维持。
怎么来解读这些数据呢？美国人喜欢说的一句话是the jury is still out，就是说陪审团还没回来，guilty还是not guilty尚无定论。我觉得用在这个地方比较合适。目前我们可以比较有把握的说BR不劣于R-CHOP，但是还不敢说一定优于R-CHOP。目前国外的趋势是在惰性淋巴瘤中用BR取代R-CHOP作为一线首选方案，但R-CHOP仍是一线方案，在某些情况下，例如存在大细胞转化趋势的滤泡性淋巴瘤上，还是用R-CHOP更让人放心。在套细胞淋巴瘤上，虽然BR优于R-CHOP，但实际上无论BR还是R-CHOP的效果都不能令人满意，一般来说这两个方案仅限于不能耐受更强方案的患者。所以，BR还是R-CHOP，对于初治的惰性淋巴瘤患者来说，需要根据患者的具体情况来决定，不能听说谁谁谁用了BR，你就一定要选BR，每个人的情况是不同的。但不管怎么说，苯达莫司汀一旦上市，会让几乎所有淋巴瘤患者都多了一个选项，无论是初治，还是复发，无论是侵袭性的，还是惰性的，无论是B细胞的，还是T细胞的，所以，我们有理由对此高度关注！
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发表于 2017-6-13 10:59:17
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