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张广大

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）与淋巴瘤

发表于 2015-05-24

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IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的本质是自身免疫性疾病，但其具有独特的临床病理学特征。IgG4-RD这一疾病概念建立于2001年，由IgG4相关性硬化性胰腺炎扩展而来，因其特征性的纤维化、硬化性病变不光累及胰腺，还经常累及肝脏、胆管、胆囊、鼻腔、唾液腺、泪腺、肺、主动脉、肾脏、垂体和腹膜后等，因此IgG4-RD是累及多器官的系统性纤维化炎症性疾病。IgG4-RD常表现为“肿瘤样”（tumor like）损害形成，且以血清IgG4水平升高为特征。其组织病理学特点为纤维硬化病变伴有密集的淋巴浆细胞浸润，浸润的浆细胞大多为IgG4阳性浆细胞（即IgG4+浆细胞所占IgG+浆细胞的比例升高），同时常伴有嗜酸性粒细胞浸润和闭塞性静脉炎。

近来IgG4-RD与恶性肿瘤的关系越来越受到关注，IgG4相关自身免疫性胰腺炎与胰腺癌伴发或先后发生的病例已被报道。而淋巴瘤与IgG4-RD均为“淋巴组织增殖”，前者的本质是“淋巴组织的克隆性（肿瘤性）增殖”，后者的本质是“淋巴组织的反应性（炎症性）增殖”，二者关系似乎更加密切。事实亦如此，国外已有多篇关于淋巴瘤与IgG4-RD相关病例的报道，病理类型涉及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘带淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤以及间变大细胞淋巴瘤（ALCL）等。淋巴瘤与IgG4-RD发生的先后关系不尽一致，淋巴瘤可发生在IgG4-RD之前，亦可发生在已确诊IgG4-RD后的临床随访期，还可与IgG4-RD同时被发现。更有1特殊病例，曾先后被确诊为DLBCL、IgG4-RD、ALCL，即2种组织病理学完全不同的淋巴瘤先后发生于IgG4-RD。

淋巴瘤与IgG4-RD的相关性显而易见，有人对111例确诊为IgG4-RD的患者进行数年跟踪观察，发现3例后来发生了淋巴瘤，由此推论IgG4-RD患者发生淋巴瘤的风险明显增高。尽管IgG4-RD患者发生淋巴瘤的机制问题并未解决，但自身免疫性疾病如干燥综合征、桥本氏甲状腺炎患者易发生淋巴瘤已众所周知。推测其机制为自身免疫性疾病存在B淋巴细胞的调节异常，从而导致B淋巴细胞异常增生，最终导致淋巴瘤的形成。

Mitsui等报道1例患者，在弥漫大B细胞淋巴瘤诊断并化疗10年后确诊为IgG4-RD，将当年的淋巴结活检标本重新进行免疫组化分析发现在DLBCL损害周围存在很多IgG4阳性浆细胞，因此推测，该患者在发生DLBCL之前即存在亚临床型IgG4-RD，因当时还没有形成“IgG4-RD”的概念，故未予确诊，之后逐渐进展为临床型IgG4-RD。

结合我们这个病例，该例患者17年前因淋巴结肿大经活检诊断为“弥漫性小淋巴细胞淋巴瘤”，虽然后经多家医院病理科会诊否定了该诊断，但后来确诊为IgG4-RD，最终又发生了DLBCL，鉴于淋巴瘤诊断的难度和复杂性，又使我们不得不怀疑当初的“弥漫性小淋巴细胞淋巴瘤”的诊断是否真的就能推翻；或当时可能就已存在IgG4-RD（当时“淋巴组织增生”的表现可能就是IgG4-RD的表现），因IgG4-RD对糖皮质激素反应良好，故含糖皮质激素的联合化疗方案治疗有效，如果能够得到当时的淋巴结组织标本，我们就可以通过免疫组化的方法来确认当时是否存在IgG4-RD。如果当时确实存在IgG4-RD，我们此时就能描绘出该患者的临床过程即：17年前出现淋巴组织增生，可能为IgG4-RD或B细胞低度恶性淋巴瘤（惰性淋巴瘤），经含糖皮质激素的联合化疗方案及自体外周血造血干细胞移植后得到缓解，多年后IgG4+淋巴细胞、浆细胞再次增殖使IgG4-RD得以确诊，而同时疾病进展演变为DLBCL。

本例患者的诊疗经过给予我们的提示是：（1）IgG4-RD与淋巴瘤的发生关系密切，为淋巴瘤的易患因素，应长期随访IgG4-RD患者以警惕淋巴瘤的发生。（2）IgG4-RD与淋巴瘤同为“淋巴组织增殖”，临床表现相似，容易混淆，病变组织的活检病理结合免疫组化是诊断和鉴别的“金标准”。

 

 

参考文献：

(1)Mitsuaki Ishida, Keiko Hodohara, Keiko Yoshida, et,al. Occurrence of anaplastic large cell lymphoma following IgG4-related autoimmune pancreatitis and cholecystitis and diffuse large B-cell lymphoma. Int J Clin Exp Pathol 2013;6(11):2560-2568

(2)Takahashi N, Ghazale AH, Smyrk TC, et al. Possible association between IgG4-associated systemic disease with or with-out autoimmune pancreatitis and non-Hodgkin lymphoma. Pancreas 2009; 38: 523-526.

(3)Mitsui T, Yokohama A, Koiso H, et,al. Development of IgG4-related disease 10 years after chemotherapy for diffuse large B cell lymphoma and longstanding bronchial asthma. Int J Hematol 2013; 98: 122-128.

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