弥漫大B细胞淋巴瘤近几年的治疗方法（综述）

洪飞

在此转载一篇前不久刚刚发表的关于弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗方法的综述文章，本文经淋巴瘤之家团队翻译，仅供对弥漫大B已有一定了解的患者或家属参考，英文原文： binary_content_servlet.pdf (95.93 KB, 下载次数: 1699)

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，原文地址：Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Current Treatment Approaches

弥漫大B细胞淋巴瘤近几年的治疗方法

Loretta J. Nastoupil, MD1, Adam C. Rose, MD1, Christopher R. Flowers, MD1 2012.5.15

佐治亚州亚特兰大埃默里大学温希普癌症研究所血液学和肿瘤学系

摘要：弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最多发的淋巴恶性肿瘤。尽管R-CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松，加利妥昔）-21已作为所有DLBCL病人的标准治疗，且得到了一系列临床结果的支持，但DLBCL内在的生物异质性及临床异质性使得疾病的不同亚型的治疗效果显著不同。我们通过临床、生物和功能成像技术来对患者按风险高低分组，并回顾了在利妥昔时代，通过强化剂量来改善高危患者疗效的方法。通过这些方法得到的结果表明，R-CHOP-14疗法相比于R-CHOP-21疗法无论对年老或是年青DLBCL患者都没有特别的优势，突显将来对年青高危DLBCL患者研究的意义，而且提示生物学分析的潜在价值。鉴于强化化疗相比当前的标准疗法并没有额外的好处，这些新方法将为DLBCL治疗的发展提供关键契机。

引言：DLBCL是最多发的淋巴恶性肿瘤，占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的三分之一（此处是欧美数据，不同于中国）。

它是一种侵略性的淋巴瘤，在未接受治疗或治疗不到位的情况下，死亡率极高。DLBCL在生物和临床上是异质的，存在至少三个重要亚型：活化B细胞（ABC），生发中心B细胞（B-cell）和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL），各类DLBCL的特征与疾病预后相关。大量的患者经标准的基于蒽环类药物的化疗后痊愈，而且在CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）的基础上加入得利妥昔，更使临床疗效得到显著提高，其中包括总生存率（OS）。然而，相当比例的高风险患者，治疗后未能达到预期的效果，在目前的标准治疗下预后很差。我们研究了这些预后不良患者的临床和生物学特征，并回顾了近期的一些替代方案的研究，以及一些待解决的问题。

DLBCL高风险群体的特征

临床预后因素

开发于20世纪90年代的国际预后指数（IPI）是当前分析DLBCL预后的最有效的临床工具。这一模型汇总分析了1982年和1987年间2000多例侵袭性淋巴瘤患者（主要是DLBCL）经蒽环类药物化疗后的结果。对OS和无复发生存率（RFS）有预测意义的临床因素包括：年龄，病情阶段，血清乳酸脱氢酶（LDH），身体状况，结节外病灶数。基于这些因素，患者被评分并分为4级，其5年生存率分别为73％，51％，43％和26％。此外，该指数允许对公布的研究结果进行比较，支持针对具有相似特点和预期疗效的同类患者设计试验。新出现的一个问题是，在利妥昔时代，IPI是否仍能预测预后。Sehn对DLBCL患者经R-CHOP治疗的的的结果作了回顾性分析，并重新定义了三个结果类别，称之为修订版IPI，这一修订相对于传统IPI对这一群体的预后预测更具临床价值。各组的预测4年生存率均大于50%。最近的一个对超过1000名患者化疗-免疫联合治疗结果的分析表明，在利妥昔时代，IPI仍能有效的预测无事件生存率（EFS），无恶化生存期（PFS）以及OS。IPI仍然是一个临床医生对患者进行风险分析，及为患者提供预后估计的重要工具。目前，该指数仍被用于对患者群体进行分析和分组，在临床试验的设计和解释中具有中心地位。其它一些临床因素也可能具有预后意义。而年龄这一因素，除了在IPI中的价值以外，也是NHL影响最大的不良预后因子之一。许多研究都发现老龄与较差的疗效相关，包括低OS。可以想像，老龄DLBCL患者较差的生存率可能因为更多的并发症，较差的身体状况，还有其承受力不足造成治疗不充分。对一组非常老的病人的回顾性分析显示，这些老年病人的临床及预后特征与年青病人相似，但对疾病的处理却与对应的年较青患者差异显著。作者得出结论，大部分死亡是由于渐进性疾病，年龄对治疗方法构成了限制。鉴于预期寿命的日益增长和人口的老龄化，年龄对疗效的影响将变得越来越重要，需要更多临床试验来应对这一问题。

    种族也可能影响DLBCL的预后。值得注意的是，非洲裔DLBCL患者患病年龄更小，病情也更恶性，生存率较低。1992至2005期间，37009名诊断为DLBCL的患者在SEER（疾病监测、流行病学和最终结果登记系统）中的记录显示，大部分非洲裔美国人病程均在III/IV期，其5年生存率为38%，显著低于相应白种人的46% （P=0.02）。即使采用相同的治疗，黑人和白人治疗结果也存在差异。至今尚未阐明的是，种族和年龄差异到底是通过肿瘤生物学特性的差异发挥作用的，还是只是间接反应了社会经济地位或者其他非临床因素的影响。未来的研究需要考察它们与其他临床因素和生物学预测因子之间的关系，即它们是如何共同决定了疾病的表型和预后。

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生物学因子和功能成像
预后的临床特点在区别DLBCL患者时具有其实用价值，但它们可能只是生物异质性的替代指标或是一种包含肿瘤生物特征，临床因素以及非临床因素影响的综合指标。在过去十年中，为了寻求更合理的治疗策略，研究者为分析DLBCL的生物学亚型作出了巨大努力。使用DNA微阵列及分层聚类分析不同的基因表达模式，以此判断细胞来源，增殖速率，及宿主对肿瘤的免疫反应，进而预测患者的生存。DLBCL现在即可通过基因表达分析分为至少三个分子亚型：ABC，GCB和PMBL。使用CHOP方案治疗时，GCB亚型患者比ABC亚型有更高的5年生存率（60% vs 35%, P<.001），且这一风险差异独立于IPI。进一步以GEP为生存预测指标的研究证实了这些发现，并作出进一步扩展。淋巴瘤/白血病分子分析项目对233例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者的肿瘤活检样本做了GEP分析。以此建立的基于基因表达的多元生存模型，该模型预测GCB亚型预后良好，而且解释了广泛使用利普希之前的研究中ABC和GCB亚型的差别。此外，免疫细胞，纤维化以及肿瘤周边血管生成等方面的差异也会影响DLBCL患者的生存。新技术的出现允许对石蜡包埋组织作GEP，使得更全面的分析以及对更具临床意义的生物标志物的进一步探索成为可能。然而，常规的GEP的临床应用尚不普及，而用免疫组化方法获取基因表达结果则更为实用，在大多数情况下这已经足以确定细胞来源。单独的生物标志物，包括BCL2基因，Bcl6转录因子，P21和c-myc，也对DLBCL的预后指导意义。C-myc基因的表达出现在10%到20%的病例中，它的表达提示预后较差，其2年总生存率不到30%。如果再同时出现其他不利的生物标志物，如BCL2，那么预后将极差。弄清细胞来源对鉴别高危患者尤其重要，因为只有这样才能针对性的开发并运用合理的治疗策略。

功能成像是另一种在诊断或早期治疗中可用的风险分类方法。18F代葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）通除了常用于DLBCL的诊断和分级，还可以在治疗中期被用于鉴定高风险的难治性疾病或标准治疗后易复发的患者。目前，国家癌症综合网络指导方针即包括2到4个治疗周期的PET/CT检查。化疗期间使用PET评估是否确实有效，还受到两个方面问题的困扰，一是研究的异质性，二是结果的矛盾。对这个问题的进一步探索引出了新的问题：中期PET扫描对定义预后和支持决策到底有怎样的价值。Ghesquieres等研究了治疗中期或治疗结束后的PET扫描是否与预后有关。与先前的研究结果一致，初始治疗完成后，PET结果曾阳性提示不良预后，与PET阴性患者相比，5年总生存率显著降低 （50% vs 84%, p=.001）。这些结果与Sloan-Kettering的前瞻性实验形成对照，在他们的实验中，4轮R-CHOP治疗后，FDG-PET阳性的患者做组织切片检查。FDG-PET中期评估结果与PFS无显著相关，38名FDG-PET阳性的患者之中，只有5名组织切片也曾阳性，其余患者的样本只显示出炎症。Stewart等人做了一项二期实验（样本数67），测试了PET/CT对高剂量连续治疗与自体造血干细胞移植（ASCT）的指导作用。

经过两轮的R-CHOP治疗后，中期PET/CT检查结果不利的患者接受R-DICEP（利妥昔单抗，高剂量环磷酰胺，依托泊苷，顺铂），然后R-BEAM（利妥昔，卡莫司汀[BCNU]，依托泊苷，阿糖胞苷-C的阿糖胞苷，马法兰）/ ASCT治疗；而检查结果乐观的患者则继续接受4轮的R-CHOP。在中位时长为24个月的随访中，PET/CT检查结果不利和乐观的两组病人的两年PFS没有明显差别，提示PET指导的积极治疗可能可以改变高风险组的不良预期。然而，这些发现仍显得不成熟，并且与早先Sloan-Kettering的研究结果矛盾。中期PET评估的另一个问题是可重复性。对东部肿瘤协作组织E3404研究项目的一次盲性验证显示，即便已经使用了一致的评判标准，仍有三分之一的时间，核医学医师专家小组对中期扫描结果的解读持不同意见。在没有明确证据支持的情况下，还不宜将中期PET检查作为临床试验以外的常规做法，用此信息来判断预后或做治疗决策还需谨慎。

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剂量密集和剂量强化治疗策略

不良预后DLBCL有多种定义（如上所述），不管如何定义，总有一些患者经标准治疗后疗效不理想。为了改善这一群体的治疗结果，研究者尝试剂量密集和剂量强化的策略，高剂量治疗巩固疗效然后使用ASCT，来降低复发率。美国一些早期的二期研究和欧洲的一些三期随机实验显示，这种方法相比标准的间隔21天的CHOP（CHOP-21）可能有更好的效果。然而，近二十年以前，美国的一项多群体研究表明，相比类似的更密集和更复杂的方案，CHOP方案有更好的耐受性，因而它被确立为标准治疗方案。然而，某些患者的结果仍然令人失望，30%的患者疗效差或者治疗后很快恶化，5年总生存率仅30%至40%。

在特定的条件下，加入依托泊苷可以将CHOP方案周期缩短到两周（CHOP-14），而且更强化的蒽环类方案相比标准CHOP也确实显示出优势，但这些方案并没有被广泛应用。DLBCL的一个重大进展是利妥昔通过二期实验用于侵袭性B细胞淋巴瘤。多个研究小组做了关于利妥昔对不同亚型DLBCL作用的三期研究。最早的几个利妥昔提高生存率的报告之一来自Groupe d'Etude des Lymphomas de l'Adulte (GELA)，其结果显示60岁以上DLBCL患者采用R-CHOP治疗会比使用CHOP治疗有更好的效果。更成熟的研究结果显示出，利妥昔在OS，EFS和PFS方面均显示出优势，而且不良反应没有显著增加。鉴于在使用利妥昔之前，剂量密集和剂量强化策略即有一定效果，接下来的研究便探索了利妥昔是否可以进一步改善治疗效果。

Economopoulos等报导了这样一项研究，他们从1999年开始接收患者，并将患者随机分为两组，接受CEOP（磷酰胺，表阿霉素，长春新碱和强的松治疗），间隔时间分别为两周（CEOP-14）和三周（CEOP-21）。2002年5月以后接收的病人都在各自周期性化疗的基础上加入了利妥昔，完全应答的病人也接受利妥昔治疗以巩固疗效。间隔不同的两组的应答率及生存率相仿，剂量密集/加强没有取得显著效果。尽管14天和21天间隔的化疗中加入利妥昔都推迟了扩散，提高了OS，但这两种化疗本身之前并没有什么差别。有人也在RICOVER-60疗法中探讨了剂量密集策略。在先前CHOP-14的成功基础上，德国晚期非霍奇金淋巴瘤研究组（DSHNHL）用CHOP-14方案治疗一批61至80岁老年患者，经6或8轮化疗，期间随机采用或不采用利妥昔。周为6轮的R-CHOP-14相比CHOP-14，3年EFS（66.5% 比47.2%），PFS（3.4％比56.9％），OS（78.1％比67.7％）均显著改善，但把R-CHOP-14治疗从6轮增加到8轮却未见有疗效的改善。这一研究的一个主要弱点就是没有将美国及很多国家使用的标准R-CHOP-21纳入比较，造成结果解读的困难。

David Cunningham博士代表英国国家癌症研究所淋巴瘤临床研究组，在美国临床肿瘤学会2011大会上展示了一项随机三期研究，比较了R-CHOP-14和标准的R-CHOP-21。他们在2005年3月至2008年11月期间，共收治1080名病人，随机分配为接受8轮的R-CHOP-21治疗或6轮的R-CHOP-14加粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和两轮利妥昔单独治疗（给药方法同RICOVER-60）。这一研究期待找出一种，在2年总生存率上有8%以上的优势的方法。这一实验分组在患者年龄，是否存在B症状、肿块，疾病分期，IPI方面做了平衡，52%的患者为60岁以上。两组总体回应率（ORRs）相似：R-CHOP-21和R-CHOP-14组的CR或Cru（CR，未经证实）分别为58％和63％（p =.15）。经过中位时长为37个月的随访，两组的PFS（P=.98）和OS（P=.78）相似，对比两组未能发现加速的R-CHOP会给病人带来什么好处。两组的III/IV级非血液学毒性相仿。接受21天疗程的患者，相比14天疗程，其III/IV级中性粒细胞率显著升高（77%比37%），发热性中性粒细胞率显著升高（11%比5%），两者均有P<.01。R-CHOP-14组较低的中性粒细胞率很可能反应了本级中使用的G-CSF的预防效果。此外，R-CHOP-14组有更高频率的血小板减少（5%比9%）和更高频率的贫血（1%比3%），这很可能是提高治疗强度的后果。作者在这些数据的基础上得出结论，现有数据不支持加速R-CHOP疗程替代现有的R-CHOP-21疗程。

GELA于2009年在年度美国血液学会年会上发表了类似的结果，报告了在一项开放随机实验中对LNH03-6B做了中期分析，用于评价R-CHOP-14在老年患者（60至80岁，中位年龄72）中是否有优于R-CHOP-21的表现。患者随机接受8轮的R-CHOP-14或R-CHOP-21的治疗，在此基础上还独立的随机接受预防性darbepoietin alfa或传统的针对化疗所致贫血的治疗。这项研究的另一个目的是检测，保持血红蛋白水平在13克/升以上是否有助于病人耐受课题更密集的疗程。在基线水平，R-CHOP-14组相比R-CHOP-21组，更多患者的年龄校正IPI为风险为二或三级（67% vs 59%），较少患者出现B症状（43% vs 37%），除此之外，两组病人的病理特征是相似的。治疗后两年，R-CHOP-14组与R-CHOP-14组的ORR（81%比84%），PFS（49%比63%）和OS（67%比70%）都没有显著差别。R-CHOP-14组三、四级血液毒性更多，与英国学者的研究结果一致。与英国学者的研究结果不同，对于接受R-CHOP-14治疗的病人，白细胞支持并非必要，由此产生一些关于本实验中R-CHOP-14治疗的疑问。总而言之，这些结果表明，无论对老年或相对年青DLBCL的患者，R-CHOP-14都不会带来比R-CHOP-21更多的好处。

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剂量密集的另一种替代疗法基于利妥昔时代之前的实验，实验论证了强化的ACVBP疗程（阿霉素，环磷酰胺，长春地辛，博莱霉素和泼尼松）相比标准的CHOP有更好的疗效。2003年，GELA启动了一项多中心合作的，开放性随机试验，比较了R-ACVBP与R-CHOP对aaIPI为1的年青患者的疗效与安全性。R-ACVBP相比R-CHOP有更高的3年EFS（81％比67％，P =.0035）和OS（92% vs 84%, P = .0071）。然而，R-ACVBP大幅增加了血液和非血液毒性，而且，这一疗法使用了长春地辛，这一药物在美国并没有广泛提供，也限制了这一疗法的应用。国家癌症研究所的研究人员开发了另一种强化的疗法，他们强调通过药代动力学方法来克服DLBCL的耐药性，疗法使用了调整剂量（DA）的依托泊苷，强的松，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素（EPOCH），利妥昔（DA-EPOCH-R）。此方案中的阿霉素，依托泊苷，长春新碱在超过96小时的时长内注入，根据中性粒细胞水平的最低点调整用药剂量。对72名首次接受治疗的DLBCL的二期实验表明，此方法有较高的5年PFS和OS。癌症和白血病B组（CALGB）在一项多中心合作的二期实验中重复了NCI的结果：5年总生存率高达84%，而且疗法较易耐受，没有明显的四级非血液毒性。一项正在进行的三期实验（CALGB50303），将在一批新诊断的出的DLBCL患者（检查结果为ABC和GCB）中比较R-CHOP和DA-EPOCH-R的疗效，这将提供这两种疗法的系统对比。加强DLBCL初期治疗成效的另一种方法包含使用HDT和ASCT进行诱导后巩固。ASCT在DLBCL一线治疗中的作用尚不清楚，尤其是在免疫治疗的时代。尽管HDT和ASCT治疗已经被证实在一些情况下可以减少复发，但ASCT作为一线疗法仍受到了2008年发表的一项荟萃分析研究成果的挑战，该研究包含了15个随机实验的总计3079名患者。虽然有更好的CR，但使用HDT后续ASCT疗法的EFS和OS相对传统方法却没明显差别。ASCO2011年会上，SWOG领导的三期组间实验S9704展示了更多的结果。这项研究探索了有高、中高IPI评分的晚期弥漫性侵袭性NHL，经5轮CHOP（附加或不附加利妥昔CHOP±R）治疗后，实现首次缓解的患者作自体移植的优势。1997年9月至2007年12月，共370例患者接受治疗（中位年龄51岁）；59%为男性，62%病程进入第四期，85%LDH升高，32%有高的IPI评分（经年龄调整）。合适的253名患者在接受标准治疗后被随机分配继续接受3轮的CHOP±R（128名）或者包括1轮CHOP±R和视情况基于TBI或BCNU的ASCT治疗。视频结果表明，ASCT的加入显著提高了两年PFS（69%比56%，风险率1.72，1.18-2.51，P=.005），但2年OS无显著差别（74%比71%，风险率1.24，0.81-1.91，P=.32）。OS数据可能包含的混杂因素包括：1、标准组中18%的患者在复发时使用了ASCT作抢救治疗或者仍无病生存，2、患者收治的时间区间过长，使得期ASCT支持治疗的各类和数量都发生了很大的变化。

表一

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DLBCL研究/治疗结果归纳
对一个亚组分析的结果表明，ASCT主要对高IPI患者的治疗有明显效果，其2年OS率由64%上升到82%。尽管这项研究的主旨不在于IPI风险分组后治疗的差异，但基于这一研究的结果，将来的研究应当考虑自体移植对于巩固年青高IPI风险DLBCL患者R-CHOP-21治疗成果的意义。一项DSHNHL的研究使用HDT辅以利妥昔治疗较年青的高风险DLBCL患者，也取得了78.7%的高OS和72.7%的高EFS，提示需要对这一人群作进一步研究。
表一比较了各种DLBCL前期强化治疗方案的效果

结论

在过去的20年，DLBCL患者的预后随着联合化疗中利妥昔的加入，以及抢救及支持治疗的进步，得到了显著改善。然而，在当前的利妥昔时代，很少有证据支持剂量密集和剂量强化策略在一线治疗中的应用。如前所述，在引入利妥昔以后R-CHOP-14与标准R-CHOP-21头对头的比较并没有显示出优势，研究者也找不到R-CHOP-14对哪个亚组有特别的好处。此外，额外的利妥昔，比如维持治疗中使用的，没有取得更好的治疗结果，所以是不推荐的。虽然其他强化方法，如DA-EPOCH-R的仍有潜力，但R-CHOP-21仍然是当前美国的一线方案。不幸的是，使用这种方法治疗的患者，仍有约一半会恶化或复发。对于年青高风险IPI患者，HDT和ASCT的巩固治疗是值得进一步探索的疗法，SWOG试验的亚组分析显示，病情首次缓和后，ASCT巩固治疗主要便是对这一群体有好处。NCCN指南推荐使用六轮的R-CHOP-21对恶性DLBCL患者作最初的治疗；不过，在一定情况下，其它相当的疗法也是可以接受的。除了在合适的时候使用实验性的新方法以外，该指南还提供了包括剂量密集的R-CHOP-14或DA-EPOCH-R作为替代方案。上面讨论的最近实验得出的数据表明，在任何情况下，R-CHOP-14都没有明显优势，并且可能造成额外的毒性。建议符合条件的患者参加CALGB 50303，来进一步评估DA-EPOCH-R相对于R-CHOP的优势。

晚期DLBCL的推荐治疗方案

既然对传统方法的修饰并不能提供期望的治疗效果，那么应该如何看待新方法。首先，能否更有效的做风险预测。使用临床特征（如IPI）做分组依据，对于将病人标准化，还是非常有用的；但是如果要做治疗治疗处理的决策，还是依据生物学分组更具潜力。为了确保知情，治疗决策应充分讨论基于分子亚型的的细胞来源的分析，以及相应标准治疗后可能的结果。鉴于ABC亚型DLBCL患者的预后极差，我们应大力鼓励他们参加新的临床试验。运用GEP中获得的知识，针对特定分子途径的靶向治疗将可能最终带来DLBCL治疗手段的进步。多种针对这一策略的新型药物正在评估中，作为单剂用于复发疾病或与R-CHOP联合使用。比如免疫调节药物（ImiDs），脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，组蛋白去乙酰酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，抗存活的药物，mTOR抑制剂，以及其它抗体疗法。随着对DLBCL病理生理和生物标志物理解的深入，未来的研究应当基于这些理解做更理性的实验和新疗法的设计。鉴于强化的化疗在现行标准护理条件下不能再提供额外的疗效，这些生物学方法可能是DLBCL治疗进步的关键。
财务信息公开：Flowers博士为Spectrum, Celgene, OptumRx, Seattle Genetics, Allos, Genentech/Roche（无偿）, andMillennium/Takeda（无偿）提供了顾问服务。Spectrum, Novartis, Millennium/Takeda,和Gilead公司支持了Flowers博士领导的研究。

丽丽

谢谢洪教主，能不能帮忙找些关于套细胞的最新治疗信息啊，拜谢!

跑向阳光

幸苦了，洪教主。

妈一定会好

不错 顶一个

苏南老何@

谢谢洪版主的辛勤劳动。

wamm

好文好文好文

修巴利耶

顶一个，学习了

小东

    那么多专业术语，看不懂怎么办哦！

祈求健康平安

幸苦了，洪教主，谢谢你！

劳尔徐

好文，就是看不太懂

我的名字

谢谢洪飞
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