近日《Leukemia》上发表了一篇关于TP53基因的研究报告，题目是“TP53改变在新诊断大B细胞淋巴瘤中的预后影响”，其中有一些很有意思的发现，在此分享一下。
先明确几个定义：
TP53改变（TP53 alterations），包括了突变和丢失
TP53突变，主要是功能丧失突变（Loss of Function Mutation，LOF）
TP53丢失，指的是拷贝数减少（Copy Number Loss， CN loss）
无病生存期（Disease Free Survival，DFS），DFS24即两年的DFS
总生存期（Overall Survival，OS），OS24即两年的OS
然后直接说结果：
TP53 LOF突变vs无LOF突变：DFS24（69% vs 83%，p=0.01）, OS24（78% vs 94%，p=0.001）
TP53 CN丢失 vs 无丢失：DFS24（74% vs 81%，p=0.22），OS24（95% vs 87%，p=0.11）
这里简单解释一下p值这个统计学概念，p即probability，在临床试验的数据分析中非常重要，有时我们戏称临床试验的目的就是求个屁（p值）。当p<0.05的时候，我们就认为结果“具有统计学意义。”
因此，从上面的结果来看，我们可以得出这样的结论：TP53 LOF突变，具有显著的预后意义，在DFS24和OS24上都相对较差；而TP53 CN丢失，与生存指标没有显著的关联性（因为p值都大于0.05）。
再比较不同的TP53改变：
仅TP53 LOF突变：DFS24 65%（95% CI 44%-80%）,OS24 64%（95%CI，42%-79%）
TP53 LOF突变+CN丢失：DFS24 73%（95% CI 53%-86%，），OS24 92%（95% CI，69%-98%）
通俗的解释一下95% CI的含义，CI叫做“置信区间”， DFS24 65% （95% CI 44%-80%）的意思就是，我们有95%的信心DFS24的真实结果在44%-80%这个区间内，计算出来的中位数是65%，我们可以从统计学角度认为这个数字是比较可靠的。
再来比较上面两种情况。我们的每一个细胞里，都有两个TP53基因的拷贝，分别来自父母，如果有一个拷贝出现了突变（突变型），另一个还是好的（野生型），就是第一种情况，这时我们可以看到，DFS24和OS24分别只有65%和64%，都是比较差的。而在第二种情况下，一个拷贝发生了突变，另一个拷贝丢失了，按理说应该更差是不是，毕竟前者还有一个TP53的拷贝是好的，但出人意料的是，第二种情况下的DFS24和OS24反而比第一种情况要好一些，这是怎么回事呢？
首先，要归罪于遗传学中的一个坑爹的现象，叫做显性负效应（Dominant Negative Effect）。在这种现象中，由单个突变等位基因产生的蛋白不仅不能完成自身本来应该完成的工作，还会阻止正常蛋白发挥功能，也就是说，突变型TP53基因编码的p53蛋白（坏的）还会阻止野生型TP53基因编码的p53蛋白（好的）执行任务。其次，还要归罪于TP53基因本身的特性，其编码的p53蛋白是以四聚体的形式发挥作用的，如果一个细胞产生等量的“好的”和“坏的”亚基，由四个“好的”亚基随机组合出一个“好的”四聚体的机会仅为1/2x1/2x1/2x1/2=1/16，也就是说，当一个染色体上的TP53基因是突变型，而另一个染色体上的TP53完好无缺的时候，合成出的p53蛋白94%都是坏的，绝不是我们想象中的还有一半是好的！
一定有人会问，在第二种情况下，一个TP53突变了，另一个TP53丢失了，理论上说合成的p53蛋白100%都应该是坏的，但为什么预后反而比第一种情况还好一些呢？一些研究显示，突变体的p53会以“功能获得”（Gain of Function）的方式促进肿瘤进展，也就是说，我们原先以为突变后它们只是不干活了（失活），与丢失是一样的，但实际上却不一样，它们不仅不干活，还干坏事，第一种情况下有94%的蛋白干坏事，而第二种情况下由于丢失了一个TP53，干坏事的p53蛋白从数量上说应该只有正常情况下的一半，干坏事的少了，情况自然就会好一点！
总结一下。TP53 LOF突变是大B细胞淋巴瘤的一个独立于IPI评分的不良预后因子；TP53 CN丢失单独存在并不影响预后；“突变+丢失”并不比单等位基因突变预后更差，反而由于减轻了显性负效应而预后相对较好。
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