|
在淋巴瘤诊疗领域，慢性淋巴细胞白血病作为一种常见的成熟 B 细胞恶性肿瘤，其治疗策略随着靶向药物的迭代不断演进。本期《专家说》特邀南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科徐卫教授，结合 2025 年国内外最新指南与临床研究数据，深度解析慢淋治疗的核心变革、药物选择逻辑及特殊人群管理策略，为临床医生与患者提供兼具科学性与实用性的诊疗参考。
第一百一十七期 慢淋的临床特征、诊断、检查及治疗管理要点
视频讲解更精彩，请点击观看
1 2025 年慢淋一线治疗的主流方向发生了哪些关键变化？
慢淋治疗的变革始终围绕 “疗效提升” 与 “治疗模式优化” 展开。自 2013 年首个 BTK 抑制剂上市后，慢淋治疗从传统 “固定疗程免疫化疗” 进入 “BTK 抑制剂持续治疗” 时代；而近十年，以 BCL-2 抑制剂为代表的新型靶向药物，又推动治疗进入 “有限疗程探索” 的新阶段。
2025 年，包括中国 CSCO 指南、欧洲 ESMO 指南以及美国 NCCN 指南在内的全球权威指南，均明确将两种治疗模式列为慢淋一线治疗的核心方向：
BTK抑制剂持续治疗 通过长期用药维持疗效，可显著延长患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），但缓解深度有限，极少达到微小残留病（MRD）阴性，因此难以实现停药。
BCL-2抑制剂为基础的有限疗程治疗 通过 BCL-2 抑制剂联合其他药物（如 CD20 单抗、BTK 抑制剂），可实现深度缓解（高比例 MRD 阴性），部分患者在完成固定疗程后可安全停药，且停药后仍能维持较长 PFS，打破了 “需终身治疗” 的传统局限。
2 哪些慢淋患者更适合选择 BCL-2 抑制剂为基础的有限疗程治疗？
有限疗程治疗的核心目标是 “实现 MRD 阴性并安全停药”，其适用人群需结合患者的疾病风险分层、体能状态及基础情况综合判断，具体可分为以下三类：
1 低危患者 在 BTK 抑制剂治疗基础上联合 BCL-2 抑制剂，可大幅提升 MRD 阴性率，是有限疗程治疗的最优获益人群。例如，无 del（17p）、TP53 突变等高危因素的患者，通过联合治疗后停药的成功率显著更高。
2 年轻患者 年轻患者对 “两药联合（如 BCL-2 抑制剂 + CD20 单抗）” 或 “三药联合（BCL-2 抑制剂 + BTK 抑制剂 + CD20 单抗）” 的耐受性更好，能更好地应对治疗可能带来的毒副作用，因此更易通过有限疗程实现停药，避免长期服用 BTK 抑制剂的 “治疗枷锁”。
3 低危老年患者 对于无严重基础病的低危老年患者，可选择 BCL-2 抑制剂联合 CD20 单抗（如奥妥珠单抗）的有限疗程方案。需注意的是，老年患者应避免使用 “伊布替尼 + 维奈克拉” 联合方案 ——NCCN 指南暂未推荐该组合，主要因老年患者对其毒性耐受性较差，而欧盟虽已获批，但临床应用中仍需严格评估体能状态。
需特别提醒 高危患者（如伴 TP53 基因缺失 / 突变、del（11q）等）不建议常规选择固定疗程的有限疗程治疗。临床研究（如 CAPTIVATE、C24、GLOW 研究）显示，高危患者即便完成固定疗程，停药后 PFS 显著缩短；若需探索有限疗程，需以 “MRD 驱动” 为核心 —— 仅当治疗后达到 MRD 阴性时可尝试停药，未达阴性则需继续以 BTK 抑制剂维持治疗。
3 选择 BTK 抑制剂持续治疗或 BCL-2 抑制剂有限疗程治疗时，需重点考虑哪些因素？
两种治疗模式的选择并非 “非此即彼”，需结合患者的个体差异综合判断，核心考量因素包括以下 4 点：
1 患者基础疾病与用药禁忌 BTK 抑制剂的主要风险为出血，因此需长期服用抗凝药（如华法林、利伐沙班）或抗血小板药物（如阿司匹林）的患者（如合并房颤、冠心病史），应优先选择 BCL-2 抑制剂联合 CD20 单抗的有限疗程方案，避免出血风险叠加。
2 肿瘤负荷与肾功能状态 BCL-2 抑制剂可能诱发肿瘤溶解综合征（TLS），对于肿瘤负荷极高（如外周血淋巴细胞显著升高、淋巴结巨大）或肾功能不全的患者，使用 BCL-2 抑制剂前需充分评估 TLS 风险，必要时先采用低剂量预处理或选择 BTK 抑制剂持续治疗。
3 治疗耐受性与年龄因素 老年患者（慢淋中位发病年龄约 70 岁）对 “三药联合” 的耐受性较差，因此不建议常规选择 “BCL-2 抑制剂 + BTK 抑制剂 + CD20 单抗” 方案；年轻且体能状态良好的患者，可在医生指导下尝试三药联合以追求更深缓解。
4 MRD 检测与判断标准 “MRD 驱动的有限疗程” 是高危患者的重要探索方向，但目前 MRD 检测仍存在技术差异 —— 欧盟采用标准化的 “ERIC 方案”（流式细胞术），而国内多数中心尚未统一方法，且 MRD 阴性的 cutoff 值仍存争议。因此，选择 MRD 驱动方案时，需确保检测方法的可靠性与结果解读的一致性。
4 新一代 BCL-2 抑制剂（如 ICP-248）相比传统药物有哪些优势？
以 ICP-248 为代表的新一代 BCL-2 抑制剂，通过优化分子结构，在 “安全性” 与 “疗效” 上实现了双重提升，相比第一代药物维奈克拉，核心优势体现在以下 2 点：
1 更高的选择性与更优的安全性 ICP-248 是基于结构设计优化筛选得到的口服高效、高选择性 BCL-2 抑制剂，通过与 BCL-2 特异性结合恢复肿瘤细胞凋亡，对 BCL-2 的高亲和性提升了抗肿瘤活性，且前期临床研究显示其药代动力学特征良好，安全性、耐受性佳，未观察到剂量限制性毒性，具有良好的安全治疗窗口，尤其是血液学毒性发生率低，可减少因毒性导致的治疗中断。
2 更合理的给药方案与风险控制 维奈克拉临床应用中需缓慢剂量递增，且存在肿瘤溶解综合征（TLS）风险；而 ICP-248 在联合奥布替尼治疗初治 CLL/SLL 的 II 期试验中，采用 “2 个周期奥布替尼先导治疗降低肿瘤负荷 + ICP-248 为期 5 周剂量递增” 的方案，能有效降低 TLS 风险，同时逐步达到有效治疗剂量，兼顾疗效与安全性，尤其适合需平衡风险与治疗效率的患者。
目前，ICP-248 联合奥布替尼的二期临床研究已取得积极结果：入组 42 例初治 CLL/SLL 患者，100mg 和 125mg ICP-248 剂量组各 21 位患者，所有患者中总有效率（ORR）为 97.6%；在联合治疗第 24 周时，125mg 剂量组 ORR 为 100%，完全缓解（CRR）率为 23.8%，靶病灶 CRR 为 57.1%，外周血 uMRD 率为 48%，且所有患者仍在接受治疗中，无疾病进展或死亡，无导致停药的不良事件发生，无肿瘤溶解综合征发生。基于此，国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 ICP-248（每日一次 125mg）联合奥布替尼治疗初治 CLL/SLL 患者的注册性 III 期临床研究，目前 III 期患者入组正在推进中，若结果阳性，将为慢淋患者提供更优的限时疗程选择。
ICP-248 的临床试验探索 ICP-248 的临床试验布局广泛且深入，为其在慢淋及其他血液肿瘤治疗中的应用提供了坚实依据。在早期的 I 期临床试验中，研究人员聚焦于评估 ICP-248 单药治疗成熟 B 细胞恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及初步疗效。该试验分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，涵盖了慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等多种疾病类型。结果显示，ICP-248 展现出良好的安全性和耐受性，其药代动力学特征也较为理想，为后续研究奠定了基础。
进入 II 期临床试验阶段，ICP-248 的联合治疗方案成为研究重点。在针对初治 CLL/SLL 患者的研究中，ICP-248 联合奥布替尼的治疗组合取得了令人瞩目的成果。入组患者被分为不同剂量组，密切观察药物疗效与安全性。截至特定时间节点的数据显示，在 125mg 剂量组的患者中，12 周时靶向治疗的总缓解率（ORR）高达 100%，且微小残留病阴性率处于较高水平。这一结果不仅证实了联合治疗的有效性，还显示出 ICP-248 在提升缓解深度方面的潜力。
与此同时，针对复发 / 难治性 B 细胞恶性肿瘤患者，ICP-248 的临床试验同样收获积极信号。在复发 / 难治性 CLL/SLL 以及 MCL 患者亚组中，即使是既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者，ICP-248 单药或联合治疗依然能够诱导较高比例的缓解。例如，在特定亚组中，ORR 可达 78.9% - 100%，部分患者还实现了完全缓解，甚至检测不到微小残留病灶，这为 BTK 抑制剂耐药患者提供了新的治疗希望。
正在进行的 III 期注册性临床试验，是 ICP-248 迈向临床应用的关键一步。该试验采用随机、多中心、对照、开放标签设计，旨在对比 ICP-248 联合奥布替尼与传统免疫化疗方案作为一线治疗方案，在初治 CLL/SLL 患者中的安全性与有效性。试验将纳入大量患者样本，通过严格的研究设计与长期随访，全面评估联合治疗方案能否为患者带来生存获益、更高的缓解率以及更好的生活质量，其结果将直接影响 ICP-248 未来在慢淋一线治疗中的临床地位。
5 慢淋患者是否需要 “一诊断就启动治疗”？治疗指征应如何判断？
慢淋并非 “一诊断即治疗” 的疾病，临床需严格遵循 “治疗指征” 启动干预，避免过度治疗或延误治疗。具体判断逻辑如下：
1 无需立即治疗的情况 约 1/3 的慢淋患者终身无治疗需求，这类患者通常符合 “无症状、低肿瘤负荷” 特点 —— 如外周血淋巴细胞轻度升高（无进行性增长）、无明显淋巴结肿大（直径＜3cm）、无肝脾肿大、无贫血 / 血小板减少，且无乏力、体重下降等全身症状，仅需每 3-6 个月随访监测即可。
2 需启动治疗的核心指征 当患者出现 “肿瘤负荷升高” 或 “脏器受累 / 功能损伤” 时，需及时启动治疗，具体包括：
# 血液学异常 血红蛋白＜100g/L（贫血）或血小板＜100×10⁹/L（血小板减少），且由骨髓侵犯或脾肿大导致；
# 淋巴结 / 脏器肿大 淋巴结直径＞6cm，或脾肿大超过肋下 5cm，或出现纵隔 / 腹腔淋巴结肿大导致压迫症状（如呼吸困难、腹痛）；
# 疾病进展 外周血淋巴细胞计数 6 个月内增长超过 50%，或出现明显全身症状（如不明原因体重下降＞10%、发热＞38℃持续 2 周、盗汗）；
# 脏器功能损伤 如肾脏受累导致肾功能不全（肌酐清除率下降），或骨髓造血功能衰竭。
若未及时启动治疗，可能导致肿瘤负荷过高难以控制、脏器功能不可逆损伤（如慢性肾衰），或因贫血 / 血小板减少增加后续治疗风险（如出血、感染）。
6 参与慢淋临床研究（如 ICP-248 三期研究）对患者有哪些获益与保障？
当前慢淋领域的临床研究（尤其是三期 RCT 研究）以 “探索更优治疗方案” 为目标，对符合入组条件的患者而言，不仅能获得前沿治疗机会，还能得到全面的医疗保障，具体包括：
1 获得创新治疗方案 以 ICP-248 联合奥布替尼的三期研究为例，实验组为 “新一代 BCL-2 抑制剂 + 新型 BTKi” 的联合方案，这类 BCL-2i 联合 BTKi 的方案是当前慢淋一线治疗的研究热点，相比传统治疗更有可能实现深度缓解（如 uMRD），为后续停药奠定基础。
2 全程专业医疗支持与监测 入组患者将在专业医疗团队指导下接受治疗，定期进行疗效评估与安全性监测，及时处理可能出现的不良事件，确保治疗安全性与规范性；同时，研究相关的检查及研究药物均由研究项目承担费用，显著降低患者经济负担。
3 为疾病治疗领域做贡献 参与临床试验的患者，其治疗数据将为药物适应症获批积累本土数据，助力创新方案更快应用于临床，为更多慢淋患者带来获益，实现个人治疗与疾病领域发展的双赢。
需注意的是参与临床试验需符合严格入组标准（如年龄、体能状态、基因突变状态等），目前 ICP-248 联合奥布替尼的三期研究仍在入组阶段，符合 “初治 CLL/SLL” 等条件的患者，可咨询当地研究中心，了解具体入组标准，争取前沿治疗机会。
专家总结
慢淋诊疗的核心原则：精准分层 个体化选择
2025 年慢淋治疗已进入 “精准化、个体化” 时代，核心在于：
1 风险分层是基础 低危患者优先探索有限疗程（BCL-2 抑制剂联合方案），追求 MRD 阴性与停药；高危患者以 “BTK 抑制剂持续治疗” 为基础，或在 MRD 指导下谨慎探索有限疗程；
2 患者个体差异是关键 需结合年龄、体能状态、基础疾病、用药禁忌及肿瘤负荷，权衡 “疗效” 与 “安全性”，选择最适合的治疗模式；
3 避免过度与延误治疗 严格遵循治疗指征启动干预，无指征患者定期随访，有指征患者积极治疗 —— 当前 BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂等新型药物已显著改善慢淋患者的生存，多数患者可通过规范治疗实现长期带瘤生存甚至临床治愈。
慢淋作为一种慢性疾病，无需过度恐惧，患者在诊疗过程中应与医生充分沟通，结合自身情况选择最优方案，在科学管理中实现 “疗效与生活质量” 的双重提升。
专家介绍
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长 中国初保会血液淋巴瘤专委会主委 中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委 中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委 CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委 中国女医师协会血液专委会常委 江苏省医学会血液学会副主委 江苏省医师协会血液病医师分会副会长 江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委 江苏省抗淋巴瘤联盟主委 江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委 南京市血液学会主委
END 供稿：浦蝶 | 排版：悠然 | 审核：娟娟 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
| 
[复制链接]
/1 
窥视卡
雷达卡
发表于 
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
抢沙发
显身卡
