【专家说】BTK降解剂破局：ORR达93.8%！BGB-16673破解慢淋耐药，开启高效治疗新局

之家小编

本期《专家说》中，淋巴瘤之家特邀江苏省人民医院血液科主任范磊教授，围绕BTK抑制剂耐药这一慢淋治疗核心难题，深度解析新型BTK靶向蛋白降解剂BGB-16673的作用机制、临床优势、适用场景及研究进展，同时梳理慢淋治疗发展历程与当前耐药后的诊疗困境，为临床实践及患者治疗选择提供精准指导。

第一百三十期 破局BTK抑制剂耐药，深度解读慢淋治疗新进展

视频讲解更精彩，请点击观看

1 慢淋治疗演进与耐药困境的核心挑战

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种起源于成熟B淋巴细胞的慢性血液系统肿瘤，随着我国生活方式转变及人均寿命延长，患病群体持续扩大，疾病关注度日益提升。

在过去数十年间，慢淋治疗历经多次革新：上世纪60年代以单药糖皮质激素和烷化剂为核心，八九十年代嘌呤类似物联合利妥昔单抗确立了免疫化疗的重要地位，但传统治疗模式存在显著局限——对于IGHV无突变、TP53异常等高危患者疗效不佳，且40%以上患者会出现严重感染等严重不良反应，耐受性较差。

2010年后，BTK抑制剂的问世彻底改变了慢淋治疗格局。作为B细胞受体（BCR）信号通路的关键酶，BTK在恶性B细胞增殖、存活中发挥核心作用，BTK抑制剂通过下调BCR通路可有效抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。从第一代伊布替尼到以泽布替尼为代表的新一代药物，疗效持续提升且心脏安全性显著改善，已成为国内外指南推荐的初诊及复发难治慢淋治疗基石药物，广泛应用于多数患者。

然而，随着BTK抑制剂使用人群扩大及用药时间延长，耐药问题逐渐凸显，成为临床治疗新挑战。部分患者在持续服药情况下仍出现疾病进展，表现为淋巴细胞增多、淋巴结增大等，经检测多存在BTK Cys-481突变或PLCG2突变——前者导致共价BTK抑制剂无法有效结合靶点，后者通过旁路激活信号通路绕过BTK抑制作用。更严峻的是，国内耐药患者治疗选择极为有限：PI3K抑制剂因安全性问题退市，BCL-2抑制剂未获批相关适应症且需全自费，传统免疫化疗疗效欠佳，临床亟需新型有效治疗手段打破困局。

2 BGB-16673核心解析：机制、疗效与安全优势

作为新一代BTK靶向药物，BTK靶向蛋白降解剂（BTK-CDAC）BGB-16673凭借全新作用机制与卓越临床表现，为耐药慢淋患者带来新希望，其核心优势需从机制、疗效、安全性三方面深入解读。

# 作用机制：创新降解模式，突破传统抑制瓶颈

与传统共价或非共价BTK抑制剂通过阻断酶活性发挥作用不同，BGB-16673采用全新的蛋白降解机制——利用细胞自身的泛素化蛋白酶体途径实现BTK靶蛋白的彻底清除。其具体作用过程为：作为小分子靶向药物，BGB-16673通过共价结合方式，与野生型或耐药突变型BTK及E3泛素化连接酶形成三元复合物，使BTK靶蛋白被标记上E3泛素标签，进而被26S蛋白酶体识别并降解；而BGB-16673本身则从复合物中解离，进入下一个降解循环，实现持续催化作用。这一创新机制从根源上解决了耐药突变导致的结合失效问题，对Cys-481、PLCG2突变等耐药类型均能发挥作用，突破了传统抑制剂的作用局限。

# 临床疗效：高应答率+广泛覆盖，适配耐药场景

BGB-16673的临床疗效已通过早期研发数据充分验证，尤其在复发难治性场景中表现突出：

• 单药疗效卓越：在针对既往接受过共价BTK抑制剂治疗的复发/难治性CLL/SLL患者的研究中，目标剂量200mg每日一次治疗时，客观缓解率（ORR）高达93.8%（15/16），展现出强效的肿瘤控制能力；
  
  
• 耐药患者全覆盖：凭借独特降解机制，对传统BTK抑制剂耐药的突变型患者仍能有效应答，填补了耐药后治疗空白；
  
  
• 研究设计保障获益：正在开展的BGB-16673-303三期临床试验为3期、开放性、随机研究，计划入组约150例患者，以1:1比例随机分配至BGB-16673治疗组或研究者选择的免疫化疗组（苯达莫司汀联合利妥昔单抗等方案），且化疗组患者疾病进展后可交叉至BGB-16673组，最大程度保障患者治疗权益。
  
  

# 安全性：毒性可控，适配长期治疗需求

BGB-16673在临床研究中展现出优异的安全性特征，完全满足慢淋患者长期治疗的需求：

• 无严重致命风险：截至2024年9月数据，未发现治疗相关死亡案例；
  
  
• 心脏毒性极低：避免了传统BTK抑制剂常见的房颤、高血压等心血管不良反应，显著提升了用药安全性；
  
  
• 整体耐受性良好：未出现严重影响治疗持续的不良反应，患者可长期规律用药，保障治疗连续性。
  
  

3 慢淋现有核心治疗药物与耐药后选择

除BGB-16673外，目前临床应用的慢淋核心治疗药物及耐药后可选方案如下，供患者与医生参考：

• 传统BTK抑制剂：包括共价抑制剂伊布替尼、泽布替尼等，为初诊及复发患者的基石治疗，但存在耐药风险；非共价抑制剂匹妥布替尼已在美国获批，国内暂未获批用于CLL/SLL治疗；
  
  
• BCL-2抑制剂：在复发难治慢淋中疗效确切，但国内未获批相关适应症，需全自费使用，经济压力较大；
  
  
• PI3K抑制剂：曾用于联合利妥昔单抗治疗，但因安全性问题已在国内退市，可及性差；
  
  
• 免疫化疗方案：如苯达莫司汀联合利妥昔单抗、大剂量甲泼尼龙联合利妥昔单抗等，用于耐药后治疗但疗效欠佳；
  
  
• 细胞治疗：如CAR-T细胞疗法，为耐药患者提供了额外选择，但目前应用仍相对有限。
  
  

4 诊疗核心原则：精准应对耐药的关键建议

结合临床实践经验与研究进展，范磊教授为慢淋患者，尤其是BTK抑制剂用药及耐药人群提出以下诊疗建议，助力精准治疗：

# 警惕耐药信号，及时就医评估

正在使用BTK抑制剂的患者，若出现淋巴细胞持续增多、淋巴结增大等疾病进展表现，需高度怀疑耐药可能，及时前往专业医院就诊，通过相关检测明确是否存在耐药突变；

# 选择多学科协作中心

慢淋诊疗需血液科、病理科等多学科协作，完成病理检测、流式细胞分析、影像学评估等全面检查，建议选择具备丰富慢淋诊疗经验的综合性医院或专科中心；

# 重视临床试验机会

对于耐药患者，参与高质量临床试验是获得前沿治疗的重要途径，如BGB-16673-303研究，为耐药患者提供了高效低毒的治疗选择，入组患者需满足年龄≥18岁、经2018 iwCLL标准确诊、既往接受过共价BTK抑制剂治疗、器官功能良好等条件；

# 完善就诊资料准备

计划参与临床试验的患者，需携带既往病理报告、流式细胞检测结果、全身CT/PET-CT影像资料及近期血常规、肝肾功能检查报告，以便医生高效完成筛选评估，提高入组成功率；

# 理性看待新型疗法

BTK靶向蛋白降解剂等新型药物的研发为耐药患者带来了革命性突破，但需在医生指导下根据自身病情、基因特征及治疗史选择合适方案，既不盲目排斥传统治疗，也不忽视前沿疗法的潜在获益。

范磊教授强调慢淋作为慢性肿瘤，治疗目标已从单纯控制病情升级为长期生存与生活质量保障。BGB-16673等新型药物的出现，不仅破解了BTK抑制剂耐药的临床困局，更推动慢淋治疗向“精准降解、高效低毒”的方向迈进。在医患共同努力下，通过精准诊断、规范治疗与合理的临床试验参与，复发难治慢淋患者有望获得更优的治疗结局，医学的持续进步也将为这类疾病的治疗带来更多可能。

专家介绍

范磊 教授

江苏省人民医院

主任医师、博士研究生导师

• 江苏省人民医院血液科主任
• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
  
• 中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组副组长
  
• 中国医师协会血液分会委员
  
• 江苏省医师协会淋巴瘤专委会主任委员
  
• 南京医学会血液分会 副主任委员
  
• 美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
  
• 研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
  
  
  

END

编辑：浦蝶  | 排版：悠然  | 审核：心怡

声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。

莉莉1968

来自安卓APP客户端