【JITC】敲减PD-1赋能可以提升CAR-T细胞的抗肿瘤效能

之家小编

关于RRMM

“CAR-T 疗效虽惊艳，但复发的阴影始终笼罩着部分患者”

在血液肿瘤治疗领域，CAR-T 疗法无疑是里程碑式的突破，尤其针对复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM），BCMA 靶向 CAR-T 已成为重要治疗手段。然而临床中发现，部分患者仍面临治疗无响应或复发的困境，尤其是合并髓外病变（EMD）的群体，CAR-T 细胞功能耗竭、肿瘤微环境抑制等问题更突出，如何优化 CAR-T 设计、提升疗效与持久性，成为临床亟待解决的难题。

下面分享一项突破性的 CAR-T 改良技术，通过精准调控细胞信号通路，为这类难治患者点亮新的治疗方向

发表期刊：J Immunother Cancer

1. 传统CAR-T治疗的局限

RRMM 患者即便接受了 BCMA 靶向 CAR-T 治疗，仍有部分人疗效不佳或短期复发，深入研究发现核心问题集中在三方面：一是肿瘤免疫微环境存在强抑制作用，PD-1/PD-L1 信号通路会持续激活，导致 CAR-T 细胞过早进入耗竭状态，失去抗肿瘤能力；二是 CAR-T 细胞在体内持久性不足，难以形成长期免疫记忆，无法应对肿瘤的后续反扑；三是合并髓外病变的患者预后更差，传统 CAR-T 在这类复杂病灶中难以有效浸润和发挥作用，治疗响应率远低于无髓外病变患者。

这些难题让临床医生和患者都迫切需要更高效、更耐用的 CAR-T 治疗方案。

2. PD-1下调BCMA CAR-T的设计亮点

为突破传统 CAR-T 的局限，研究团队针对性研发了一款融合双重优化设计的新型 CAR-T 产品，其核心创新点围绕 “增强功能 + 延长存续” 展开：首先是精准下调 PD-1 表达，通过在 CAR 结构中嵌入抗 PD-1 短发夹 RNA（shRNA），直接从细胞内部阻断 PD-1/PD-L1 抑制通路，避免 CAR-T 细胞被肿瘤微环境 “驯化” 而耗竭；其次是加入 OX-40 共刺激域，该信号分子能显著提升 CAR-T 细胞的增殖能力，同时促进中央记忆 T 细胞形成，让 CAR-T 细胞既能快速杀伤肿瘤，又能长期留存体内防范复发；最后是一体化设计提升安全性，无需额外联合 PD-1 抗体治疗，不仅简化了治疗流程，还避免了抗体与 CAR-T 细胞剂量难以匹配的问题，降低了不可预测毒性的风险。

3. 从实验室到临床的亮眼数据

临床前研究表现卓越

在体外实验中，研究团队模拟肿瘤抑制性微环境，发现 PD-1 下调 BCMA CAR-T 细胞即便在 PD-L1 过表达的条件下，仍能保持强大的细胞毒性，对骨髓瘤细胞的杀伤率显著高于传统 BCMA CAR-T，同时细胞因子分泌能力更稳定。

经过多轮重复抗原刺激后，该 CAR-T 细胞的凋亡率明显降低，中央记忆 T 细胞（CD62L+CD45RA-）比例较传统组提升近 1 倍，而 CTLA4、LAG3 等耗竭相关基因的表达水平显著下降；在动物实验中，接种 PD-L1+BCMA + 骨髓瘤细胞的小鼠，接受 PD-1 下调 BCMA CAR-T 治疗后，肿瘤生长速度明显减缓，部分小鼠实现肿瘤完全清除，生存期较传统 CAR-T 治疗组延长 40% 以上，且小鼠肝脏、肾脏等器官未出现明显损伤，安全性得到验证。

Ⅰ期临床试验成果喜人

研究团队随后开展了 Ⅰ 期临床试验，共纳入 7 名经多线治疗失败的 RRMM 患者，其中 4 名（57.1%）合并髓外病变，4 名（57.1%）存在 del (17p)、t (4;14) 等高危细胞遗传学特征，所有患者均未接受过 BCMA 靶向治疗。

接受 PD-1 敲低（PD-1KD）BCMA CAR-T 细胞治疗患者的基线特征及临床应答

治疗前，患者先接受氟达拉滨联合环磷酰胺的预处理方案，随后分 3 次输注 PD-1 下调 BCMA CAR-T 细胞。从疗效来看，总缓解率（ORR）达 85.7%，其中 4 名患者实现严格完全缓解（sCR），1 名完全缓解（CR），1 名部分缓解（PR），仅 1 名患者维持稳定疾病（SD）；特别值得关注的是合并髓外病变的患者，治疗后 PET-CT 显示，原本存在于淋巴结、肌肉、肝门区的病灶均明显缩小或消失，髓外病灶控制效果远超预期。

（A）PD-1KD BCMA CAR-T 细胞临床治疗方案及临床 / 实验室监测示意图。* 在细胞制备期间，患者可能需接受治疗以控制病情。** 首次随访（第 28 天）后，前 6 个月每 4 周随访 1 次，之后至 2 年期间每 3 个月随访 1 次。***Pre-tx（治疗前）：指 CAR-T 细胞输注前 3-7 天。Flu 代表氟达拉滨（fludarabine），Cy 代表环磷酰胺（cyclophosphamide）。（B）采用环磷酰胺联合氟达拉滨进行预处理、并分三次输注 CAR-T 细胞的患者，通过实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）检测其外周血中 CAR-T 细胞的数量。（C- F）通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测所有接受 PD-1KD BCMA CAR-T 细胞输注患者血清中的细胞因子浓度。（G）游泳图（Swimmer plot）：展示每位受试者随时间变化的应答类型，以及通过骨髓穿刺液流式细胞术检测微小残留病（MRD）的结果。（H）髓外病变应答情况：PD-1KD BCMA CAR-T 细胞输注后，髓外浸润病变消失或缩小。图中展示了 3 号患者和 5 号患者治疗前后的代表性正电子发射断层显像 - 计算机体层显像（PET-CT）图像，以及 4 号患者治疗前后的磁共振成像（MRI）图像。红色箭头指示髓外病变部位，浅蓝色箭头指示肿瘤缩小部位。

在安全性方面，仅 5 名患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中 4 名为 1-2 级，经支持治疗后缓解，1 名出现 3 级 CRS，通过托珠单抗联合地塞米松治疗后症状控制，整个试验过程中无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生，患者耐受性良好；截至末次随访，4 名患者仍保持持续缓解状态，1 名患者在 19.2 个月时出现复发，其余患者仍在持续随访中。

总结

为更多患者拓展治疗边界

这项研究通过创新设计，证实 PD-1 下调联合 OX-40 共刺激域的 BCMA CAR-T，能有效克服肿瘤抑制性微环境的影响，同时提升 CAR-T 细胞的增殖能力、记忆功能和抗耗竭能力，尤其为合并髓外病变的高危 RRMM 患者提供了更有效的治疗选择。

虽然目前研究仍存在样本量较小、缺乏对照组等局限，需要更大规模、多中心的长期随访研究来进一步验证疗效和安全性，但这一设计理念为 CAR-T 疗法的优化提供了重要方向 —— 通过细胞内在的功能改良，而非依赖外部药物联合，就能显著提升治疗效果。

未来，这一技术不仅有望在多发性骨髓瘤领域进一步推广，还可能拓展至淋巴瘤、白血病等其他血液肿瘤，甚至为实体瘤 CAR-T 治疗提供借鉴，为更多难治性肿瘤患者带来新的希望。

参考文献：

Ouyang W, et al. J Immunother Cancer. 2024 Apr 8;12(4):e008429.

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供稿：洪飞 | 排版：蒲蝶 | 审核：关关