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关于r/r B-ALL
“明明 CD19 CAR-T 能让 60%-80% 的复发难治 B 细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者有应答，可细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）这两大毒性，却像两座大山，把很多患者拦在治疗门外。”
在临床中，我们见过太多这样的遗憾 —— 就像 ZUMA-3 研究里，93% 的患者用 KTE-X19 治疗后出现 CRS，31% 是≥3 级的严重反应，78% 出现 ICANS，38% 达到 3 级及以上，这些数字背后，是患者和家属的煎熬。
而这一切的关键，绕不开白细胞介素 - 6（IL-6）。它不仅是 CRS 的核心细胞因子，还会通过影响血脑屏障、协同 IL-1、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等，间接加重 ICANS。更麻烦的是，CAR-T 细胞自身分泌的 IL-6，还会触发单核细胞释放更多 IL-6，形成 “毒性循环”。虽然托珠单抗能治 CRS，但它难穿透血脑屏障，对 ICANS 几乎没用。
难道就没有办法平衡疗效和毒性吗？
在不断的探索和研发下，优卡迪生物开发了新型ssCART-19细胞，通过shRNA技术沉默IL-6表达，既能大幅减少单核细胞释放 IL-6，又不影响 CAR-T 的抗肿瘤能力，并在苏州大学附属第一医院开展了一项 I 期研究，近日发表于《Blood Cancer Journal》。
研究中患者入组流程图
1 一场针对 “毒性” 的 Phase 1 试验从设计到入组
为明确 ssCART-19 的安全性和有效性，单中心、单臂的 1 期临床试验启动，研究对象为 18-65 岁的 r/r B-ALL 患者。这些患者需满足关键条件：骨髓原始细胞比例≥5%、流式检测到 CD19 表达、体力状态（ECOG）0-1 级、器官功能良好，毕竟经过前期治疗，患者身体本就脆弱，安全必须放在首位。
治疗前的准备至关重要：患者会在 CAR-T 回输前 5-3 天，接受氟达拉滨（30mg/m²/ 天）联合环磷酰胺（300mg/m²/ 天）的清淋治疗，为 CAR-T 细胞 “铺路”；回输时也特意分次进行，将总剂量分成 10%、30%、60% 逐步输注，以降低急性反应风险。
试验分为两阶段：先进行剂量爬坡，设置低（1×10⁶细胞 /kg）、中（5×10⁶细胞 /kg）、高（1×10⁷细胞 /kg）三个剂量组，纳入 6 例患者；再根据爬坡阶段的安全和疗效数据，确定 2 期推荐剂量后进入扩展阶段。
2021 年 4 月至 2023 年 10 月期间，共筛查 31 例患者，10 例因不符合条件被排除，21 例成功入组并完成细胞采集 —— 幸运的是，所有患者的 ssCART-19 均制备成功。不过，有 4 例患者未能接受回输：2 例因肺部感染无法控制，1 例因脑出血，1 例因疾病快速进展，最终 17 例患者顺利接受治疗。
研究中患者入组流程图
2 试验结果超预期毒性大降且疗效稳固
试验结果令人惊喜 ——ssCART-19 真的打破了 “高效必高毒” 的困局。
先看安全性：17 例患者里，没有出现任何剂量限制性毒性（DLT） 。虽然所有人都有至少 1 种治疗相关不良反应，但严重反应主要在血液系统：94.1% 的患者有 3 级及以上淋巴细胞减少，88.2% 有中性粒细胞减少和白细胞减少，70.6% 有贫血，58.8% 有血小板减少。有 2 例患者因回输后持续中性粒细胞减少引发感染性休克去世，这也提醒我们，后续要加强粒细胞缺乏期的感染防控。
最让人惊喜的是 CRS 和 ICANS 的控制——
CRS 发生率 76.5% ，但仅 17.6%（3 例）是 3 级，没有 4 级 CRS。低剂量组（不管是爬坡还是扩展阶段）3 级 CRS 发生率才 10%，远低于常规 CD19 CAR-T（比如 ZUMA-3 里 31% 的≥3 级 CRS）。而且所有 CRS 患者，用托珠单抗、糖皮质激素或两者联用后都快速缓解，哪怕是骨髓原始细胞比例达 49% 的高肿瘤负荷患者，也没出现更重的 CRS。
没有任何患者出现 ICANS ，包括那例有 CNSL 的患者！要知道常规 CAR-T 治疗中 ICANS 发生率常超 50%，这一点突破对中枢受侵犯的患者来说太重要了。 更意外的是，我们没发现 ssCART-19 剂量和 CRS 严重程度、细胞因子峰值有关联 —— 这意味着低剂量下，它也能在控毒的同时发挥作用。
再看疗效：3 个月时，17 例患者里 11 例（64.7%）达到客观缓解（ORR） ，其中 8 例（47.1%）是完全缓解（CR），3 例（17.6%）是不完全血液学恢复的完全缓解（CRi），而且所有缓解患者的微小残留病（MRD）都是阴性 —— 这可是长期生存的关键指标。
不同剂量组表现有差异：低剂量组最亮眼，爬坡阶段 3 例全缓解（100%），扩展阶段 7 例里 4 例缓解，整体 ORR 达 80%；中剂量组 6 例里 4 例缓解（66.7%）；高剂量组仅 1 例，没缓解。这也让我们确定，低剂量（1×10⁶细胞 /kg）就是后续 2 期试验的推荐剂量。
随着随访延长（中位随访 20.1 个月），疗效数据更让人振奋：达到 CR/CRi 的 14 例患者，中位缓解持续时间（DOR）25.8 个月；低剂量组里达 CR/CRi 的患者，中位 DOR 21.3 个月；所有患者中位无进展生存期（PFS）22.2 个月，总生存期（OS）还没达到；中剂量组有 4 例患者在回输后中位 5 个月接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），为长期生存再加了层保障。
其中有一个关键性发现：达 CR/CRi 的患者，ssCART-19 细胞扩增水平更高，回输后 28 天内的细胞浓度曲线下面积（AUC₀₋₂₈d）也更大；而复发的患者，疾病进展时已经测不到 CAR-T 细胞了 —— 这说明 CAR-T 细胞持续存在，是维持缓解的关键。
个体患者临床反应与随访的泳道图
总结
未来值得期待 ，为更多高危患者打开生存通道! 回头看整个试验，ssCART-19 的价值不只是 “降毒性”，更在于它给 “高危患者” 带来了希望 —— 比如高肿瘤负荷、中枢侵犯、有高危基因、不能耐受高剂量CAR-T者，过去他们可能因怕毒性不敢试 CAR-T，现在有了新选择。
当然试验有局限：单中心、样本量小，未来需要多中心、更大规模的 2 期试验验证；随访时间还不够长，得更久的数据确认持久获益；而且血液学毒性和感染风险仍需重视，后续要优化支持治疗。
但从 1 期结果来看，ssCART-19 已经展现出 “低毒高效” 的潜力，它通过敲低 IL-6 调控毒性的思路，也为其他 CAR-T 疗法优化提供了参考。我们相信，随着研究深入，会有更多像 ssCART-19 这样的疗法出现，让 r/r B-ALL 患者不仅能 “活下去”，还能 “活得好”。
一项多中心2期临床试验正在进行中，以在更大队列中进一步验证低剂量ssCART-19的疗效和安全性（剂量为1×10⁶ CAR-T cells/kg）。
参考文献： Xue, SL., Liu, MJ., Qian, CS. et al. Blood Cancer J. 15, 182 (2025). 扫码可之家下载文献原文
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