【AJH】 最大样本研究：CAR-T 让原发中枢神经系统淋巴瘤实现持久缓解

之家小编

CAR-T治疗PCNSL

“原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者复发后，传统治疗的路往往越走越窄，很多人在多线治疗后陷入无药可用的困境。” 作为一种罕见的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），PCNSL 因高复发率让患者预后极差，复发 / 难治性（R/R）PCNSL 的中位总生存期仅 6.8 个月。此前，在系统性淋巴瘤中成效显著的 CAR-T 细胞疗法，因免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的顾虑，始终未在 PCNSL 治疗中广泛应用。虽有小型研究和 Meta 分析显示其潜力，但真实世界数据不足、随访时间短、缺乏与其他治疗的对比，让其价值难以明确。

因此，法国LOC（Lymphomes Oculo-Cérébraux）网络开展一项真实世界研究，报道了目前CAR-T治疗PCNSL的最大样本研究，旨在通过研究更大的队列和更长的随访时间，更好地描述CAR-T细胞疗法在PCNSL患者中的作用。研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

发表期刊：Am J Hematol

1. 研究聚焦复发难治患者

研究团队从 LOC 网络数据库中严格筛选出两类患者。CAR-T 治疗组需满足 “自体移植后复发或不适合自体移植、既往接受≥2 线治疗”，且接受单采以准备 CAR-T 治疗，最终 27 例患者符合条件，其中 25 例成功接受 CAR-T 治疗，另有 2 例因肿瘤进展导致神经系统恶化，未完成输注便死亡。

对照组则选择 “18-80 岁、确诊 DLBCL 型 PCNSL、一线接受 HD-MTX 为基础治疗、CNS 复发（排除孤立性玻璃体视网膜复发）、无全身受累、不适合自体移植或自体移植后复发、三线及以后接受治疗” 的患者，排除接受姑息治疗的病例，共 247 例。

在治疗细节上，25 例接受治疗的患者中，16例接受tisa-cel治疗，9例接受axi-cel治疗。除 1 例患者外，所有患者在 CAR-T 输注前均接受桥接治疗，以控制肿瘤负荷；疗效依据 IPCG 标准评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），安全性重点关注 ICANS 和细胞因子释放综合征（CRS），按 ASTCT 2019 指南分级。

2. 患者特征呈现高龄多线治疗且病情复发难治

纳入的 CAR-T 治疗组患者，大多面临复杂的治疗困境。年龄与身体状态方面，患者中位年龄 68 岁（范围 34-76 岁），CAR-T 输注时 40% 患者的 Karnofsky 功能状态评分（KPS）＜70，部分患者日常活动已受明显限制。

既往治疗史方面，患者中位既往治疗线数为 3 线（范围 2-6 线），52%（14/27）的患者接受过自体干细胞移植，78%（21/27）使用过伊布替尼，56%（15/27）用过来那度胺，且 63% 的患者对一线治疗难治或早期复发（＜6 个月），已对多种治疗方案耐药。

病变部位方面，81%（22/27）存在脑实质受累，30%（8/27）存在脑脊液（CSF）受累，其中 4 例为孤立性脑脊液复发，病变累及中枢神经系统关键区域，治疗难度进一步增加。

3. CAR-T治疗效果怎么样？

1、缓解效果：CR 率达 64%，多部位病变均有效

CAR-T 输注 1 个月后，患者客观缓解率（ORR）便达到 76%，其中 32% 为 CR，44% 为 PR；随着随访推进，最佳缓解率进一步提升，64%（16/25）的患者达到 CR，16%（4/25）为 PR，仅 20%（5/25）对 CAR-T 治疗难治。

值得关注的是，CAR-T 在不同中枢病变部位均展现出优异疗效：脑实质病变 CR 率 60%，脑脊液病变 CR 率 87%，眼部病变 CR 率 67%，彻底打破了 “不同中枢部位治疗响应不均” 的顾虑。此外，CAR-T 输注前的疾病状态对疗效影响显著 —— 输注前处于 CR 或 PR 的患者，后续 CR 率高达 86%，而处于 SD 或 PD 的患者，CR 率仅 36%（p=0.02），这提示 “通过桥接治疗控制基线肿瘤负荷” 是 CAR-T 成功的关键前提。

CAR-T治疗后的缓解情况

研究中还出现 2 例 “燃瘤效应”（flare effect）：患者早期 MRI 显示病变暂时增多或增大，但无需额外治疗便自行消退，这一现象需与疾病进展区分，避免误判疗效而中断治疗。

2、生存期长，中位 OS 超 21 个月，出现长期缓解

单采后中位随访 20.8 个月（CAR-T 输注后中位随访 19.4 个月），患者生存数据亮眼。无进展生存期（PFS）方面，单采后中位 PFS 为 8.4 个月，6 个月、12 个月 PFS 率分别为 63%、43%，且 12 个月后 PFS 曲线进入平台期，意味着部分患者实现了长期无进展生存。

(A) 单采后的PFS (B) 单采后的0S (C) CAR-T与对照队列在IPW校正后的PFS (D) CAR-T与对照队列在IPW校正后的OS

总生存期（OS）表现更突出：单采后中位 OS 长达 21.2 个月，6 个月、12 个月、18 个月 OS 率分别为 77%、58%、51%，远超对照组的 4.7 个月中位 OS（p<0.001）。无复发生存（RFS）上，达到 CR 的患者复发风险显著降低 ——12 个月 RFS 率为 87%，而未达 CR 的患者 RFS 率为 0（p<0.001）；且输注前为 CR/PR 的患者，12 个月 RFS 率（79%）也远高于 SD/PD 患者（24%，p=0.02）。

无复发生存期(RFS)

3、和传统治疗比，CAR-T 优势明显

经逆概率加权（IPW）校正，CAR-T 组 PFS 和 OS 仍优于对照组。PFS 风险比（HR）0.39（95% CI：0.30-0.48，p<0.001），进展风险降 61%；OS HR 0.40（95% CI：0.31-0.51，p<0.001），死亡风险降 60%。即便对照组用伊布替尼等新药，仍不及 CAR-T 获益，证实其治疗价值。

4. 安全性显示神经毒性可控且整体耐受性良好

23例(92%)患者出现CRS，包括2例3-4级。17例(68%)患者发生任何级别的ICANS(axi-cel有8/9例[89%]，tisa-cel有9/16例[56%]，p=0.2)，其中5例(20%)为≥3级(两产品分别有2/9例[22%]和3/16例[19%])。

从输注到CRS和ICANS发生的中位时间分别为1天和5天。CRS和ICANS的中位恢复时间分别为4天和6天。

3例患者出现4级神经毒性，神经恶化持续超过3个月。其中一人死于神经毒性；1例在细胞输注后6个月完全康复；1例在输注9个月后仍在经历神经恢复。

18例(72%)患者接受了托珠单抗，14例(56%)接受了类固醇治疗，用于毒性管理。9名患者(36%)发生持续28天以上的≥3级血细胞减少。9名患者(36%)需要在CAR-T细胞输注后的一个月内转入ICU。

5. 总结

这项来自法国 LOC 网络的真实世界研究，报道了CAR-T治疗PCNSL的最大队列，证实CAR-T在复发性PCNSL中是有效的，用 20.8 个月的中位随访数据证明，CAR-T 不仅能带来高缓解率，更能实现长期生存，且安全性可控，疗效显著优于传统治疗方案。

该结果似乎明显优于其他治疗手段，甚至与CAR-T治疗系统性DLBCL的结果一致（12个月PFS率40%），因此不应阻止CAR-T在PCNSL中的使用。但为确定CAR-T是否能够治愈PCNSL，还需要进行更长的随访，以及进一步的研究，从而有助于更好地了解预后因素，并在PCNSL的治疗库中定位其作用。此外，CAR-T治疗PCNSL的疗效仍有提高空间，例如可以联合PD-1单抗、免疫调节剂或BTK抑制剂等，或者开发其他CAR-T细胞以提高疗效。

参考文献：

Choquet S, Soussain C, Azar N, et al, Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1240-1249.

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供稿：洪飞 | 排版：蒲蝶 | 审核：关关