CAR-T 治疗 54 例中枢神经系统淋巴瘤的真实世界实践与启示

之家小编

关于中枢神经系统淋巴瘤

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）作为复发 / 难治性（R/R）B 细胞非霍奇金淋巴瘤里出了名的 “硬骨头”，CNSL 因为血脑屏障的存在，让很多原本有效的靶向治疗 “有劲使不出”。而 CAR-T 细胞疗法的出现，给患者们带来了新的可能。

CNSL包括原发性CNSL（PCNSL）和继发性CNSL（SCNSL），预后较差，治疗选择有限，CNS的血脑屏障等特殊环境给有效药物输送和治疗带来了挑战。由于担心CAR-T的神经毒性，注册研究多数排除CNSL患者。近几年多项真实世界研究证实CAR-T治疗CNSL的安全性和疗效。

《British Journal of Haematology》近日发表了一项CAR-T治疗54例CNSL的真实世界研究，进一步为该高危人群补充了数据。

发表期刊：Br J Haematol

1. 患者多是”久经治疗“的高危群体

这次研究纳入的 54 例患者中，46 例是 SCNSL，8 例是 PCNSL，患者中位年龄 61 岁，中位随访时间 16.8 个月。这些患者大多已经历过多次治疗，中位既往治疗线数达到 3 线，30% 的人还接受过造血干细胞移植（其中 2 例是异基因移植）。

不仅如此，79% 的患者在清淋治疗前，Karnofsky 功能状态评分（KPS）不到 90，说明身体机能本身就比较弱；57% 的患者乳酸脱氢酶（LDH）升高，提示肿瘤负荷较高；还有 21% 的患者在初次诊断时，就存在 MYC、BCL2 和 / 或 BCL6 基因易位，属于预后极差的 “双打击” 或 “三打击” 淋巴瘤，治疗难度远超普通患者。

为了在 CAR-T 输注前控制住病情，70% 的患者接受了桥接治疗，包括22例患者接受超过1种药物。

可即便如此，到 CAR-T 输注的时候，49 例能评估的患者里，80% 仍有活动性 CNS 病变 ——38% 是软脑膜受累，46% 是脑实质受累，还有 15% 两者都有，只有 20% 的患者实现了 CNS 病变清除。从全身情况来看，58% 的患者还存在系统性病灶，治疗起点比普通淋巴瘤患者高出不少。

患者接受了不同类型的CAR-T细胞治疗，包括商业化axicabtagene ciloleucel（axicel）、tisagenlecleucel（tisacel）和lisocabtagene maraleucel（lisocel），以及在Sheba医疗中心制造的床旁CAR-T细胞产品。分别使用 Lugano 标准和国际 PCNSL 协作组指南评估全身和 CNS反应。

2. 疗效从短期到长期都有突破

先看短期疗效，CAR-T 输注后 1 个月，33 例（61%）患者实现了全身和 CNS 的总缓解（ORR，包括完全缓解 CR 和部分缓解 PR），其中 21 例（39%）在两个部位都达到了 CR。单看 CNS 的缓解情况，29 例（54%）实现 ORR，21 例（39%）达到 CR，这说明 CAR-T 细胞确实能穿透血脑屏障，对中枢里的肿瘤发挥作用。

随着随访时间拉长，疗效还在进一步巩固。到输注后第 100 天，52 例可评估的患者中，38 例（73%）达到了最佳 ORR，34 例（65%）在全身和 CNS 两个部位都实现了最佳 CR；CNS 特异性的最佳 ORR 达到 66%，最佳 CR 率也有 60%。更让人欣慰的是，有些患者的缓解状态持续了一年以上，打破了 CNSL“缓解难、容易复发” 的老印象。

生存数据也给出了积极信号：全队列患者的中位无进展生存期（PFS）是 7.5 个月，1 年 PFS 率 35%；中位总生存期（OS）19 个月，1 年 OS 率 63%。细分来看，病灶部位和疾病活性对生存影响很大：输注时只有孤立性脑实质病变的患者，1 年 PFS 率能到 53%，比孤立性软脑膜病变患者的 13% 高了不少（p=0.028）；输注时没有活动性 CNS 病变的患者，1 年 OS 率高达 80%，比还有活动性病变患者的 55% 要好很多（p=0.10，虽然没达到统计学上的显著差异，但趋势很明显）；全身没有病灶的患者，生存情况也比有全身病变的患者好，这说明 “肿瘤控制得越彻底，患者活得越久”。

预后因素：在PFS的多变量分析中，仅CAR-T产品与PFS（p=0.009）和OS（p=0.013）显著相关，接受tisacel治疗的患者比接受axicel的患者预后更差，而接受lisocel或POC CAR-T产品的患者比接受axicel的患者预后更好。在OS的多变量分析中同样呈现产品影响OS的趋势，且CNS 部位也显著影响OS (p=0.04)，与软脑膜受累相比，趋势有利于脑实质 (HR：0.62，95%CI：0.24–1.57) 或无活动性 CNS 受累 (HR：0.28，95%CI：0.07–1.14)。

(A) PFS                                                         (B)脑实质与柔脑膜受累的PFS

(C) OS                                                           (D)脑实质与柔脑膜受累的OS

3. 可控的毒性反应复发模式藏着关键提醒

安全性：毒性特征与R/R DLBCL的关键试验一致。CRS发生率为81%，主要为1-2级，9%的患者出现3-4级CRS，1例5级CRS死亡。ICANS发生率为52%，包括15%的3级和11%的4级，没有发现活动性与非活动性CNS受累患者之间ICANS等级的显著差异。

复发模式：在纳入研究的 54 例患者中，CAR-T 细胞治疗后的疾病复发情况如下：共有 31 例患者（占比 57%）出现复发，其中 16 例患者（占比 30%）表现为CNS进展。具体进展类型可分为三类：9 例（占比 17%）为单纯软脑膜病变，3 例（占比 5%）为单纯脑实质病变，另有 4 例（占比 7%）同时存在两种病变。

值得关注的是，软脑膜病变的进展具有明显的部位关联性。

在 9 例发生软脑膜复发或进展的患者中，有 7 例在接受 CAR-T 细胞输注前就已存在软脑膜受累，这表明既往该部位受累可能是后续进展的重要影响因素。与之不同的是，脑实质病变患者，以及同时合并脑实质与软脑膜病变的患者，其复发模式更为多样，未呈现出类似的部位关联性规律。

该研究提供了关于CD19 CAR-T细胞疗法在CNSL治疗中的重要见解，特别是在多中心环境中。研究结果对于理解CAR-T细胞疗法在CNSL中的作用机制、优化治疗策略以及未来临床试验的设计具有重要意义。尽管研究具有一定的局限性，如回顾性设计和样本量较小，但其发现为CNSL的治疗提供了宝贵的数据支持，并提示了未来研究的方向，包括探索新的治疗靶点和联合疗法，以进一步提高CNSL患者的治疗效果和生存率。正如既往部分报道证实，联合自体造血干细胞移植可进一步改善预后。

参考文献：

Cassanello G, Luttwak E, Brown S, et al, Palomba ML. Outcomes of CD19 CAR-T therapy in central nervous system lymphoma: Insights from a multicentre experience. Br J Haematol. 2025 Aug;207(2):525-534.

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供稿：洪飞 | 排版：蒲蝶 | 审核：关关