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病例故事
“求救，我老公36岁，弥漫大B，做了自体移植+单靶CAR-T，3个月进展，怎么办？”
热辣的8月，我的微信收到了一位弥漫大b家属的求助，简练的描述，显然是一位已经对这个病了如指掌的学霸型家属。我该怎么帮她呢？作为同样是患者身份的我，可以理解经历这么多治疗后的无助与迷茫。
自体移植失败，CAR-T也失败，这样的结果确实治疗难度已经很大了，我们所谓的一些新药可能也只是短暂缓解，并不能再治愈我们的病友，这么年轻的病友，当然目标是治愈啊。
这让我想起来另一位病友CAR-T后失败的经历。
2024 年 9 月，我还在英国参加国际华氏巨球蛋白血症基金会（IWMF）的年会。一位患者的女儿通过淋巴瘤之家APP找到并添加了我的微信，因时差原因，她本以为我已经休息，没想到我正精力旺盛。
她给我发来了父亲老马（60 岁）的病例：EB 病毒阳性（EBV+）弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）Ⅳ 期 B 组，接受奥布替尼 + R-CHOP 方案治疗后 2 个月复发，活检意外提示CD20 抗原表达缺失（CD20-） ，这意味着双抗，利妥昔单抗后续可能都不适合使用了。
联系我询问解决方案时，结合以往经验，如此短时间进展的情况下，常规二线和自体移植都希望渺茫，唯有CAR-T可以搏一下，而患者家里没有能力负担商业CAR-T，选择参加CAR-T试验组。
首试双靶点 CAR-T
第一时间为老马联系好医生并住院后，自 2024 年 9 月起，采用Pola+Gemox方案作为CAR-T治疗前的桥接方案，FC方案进行清淋后回输CD19-CAR-T及CD22-CAR-T治疗。
双靶点CAR-T疗法被寄予厚望，然而事与愿违。回输细胞后，患者CT复查显示部分缓解，但CAR-T细胞扩增效果并不理想，且患者很快出现发热症状。11月评估时，疾病进展为PD；这样的结果对每个家庭而言都难以接受。
三靶点 CAR-T 出击
再次对病灶进行活检，结果显示CD19（-）、CD20（-）、CD22（弱 +） 。面对这一结果，治疗似乎陷入了僵局，靶点几乎全部缺失，接下来该如何应对？最终，主任决定更换细胞制备公司，并采用CD19、CD20、CD22三靶点CAR-T疗法进行治疗。结果显示，CD20-CAR-T细胞扩增良好，而CD19、CD22靶点未见明显扩增。
2025 年 2 月，PET-CT 评估显示完全缓解（CR） ，Deauville 评分为 1 分（提示无肿瘤活性），全家喜极而泣！
然而，我们仍不敢掉以轻心，继续采用口服西达本胺进行维持治疗。从结果看，这次的CR极有可能是来自于CD20靶点CAR-T的作用，CD19，CD22在丢失表达的肿瘤这里失去了抗原的刺激，没法识别到肿瘤了，而CD20这个靶点意外的扩增是个没想到的结果，原来细胞公司表示在先前研究中，也遇到过肿瘤细胞CD20表达丢失的情况，但是他们CAR-T成功扩增的结果，然而单独一个CD20靶点的CAR-T细胞扩增能否长期持续缓解呢？我们内心都是打鼓，不踏实的。
狡猾的肿瘤
2025 年 4 月，老马无诱因再次发热，是的，肿瘤不出意外地又回来了，PET-CT 复查显示疾病进展，怎么办？还有什么方案？
如此难治耐药的肿瘤，难道就要缴械投降了吗？
东风快递 使命必达
我与老马的女儿沟通后得知，家人不愿放弃，决心继续努力。摆在面前的治疗方案确实所剩无几，最终医生与家属商讨决定采用异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） ，家属儿子的干细胞加脐带血干细胞！
很多病友疑惑：移植不需要完全缓解（CR）后再做吗？
对于自体造血干细胞移植（auto-HSCT）而言，需尽可能达到CR，才有可能实现长期缓解，而异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）则不同，只需在部分缓解且肿瘤负荷整体不高的情况下，即可启动移植程序，因为供者的免疫细胞是对抗肿瘤的强大武器，而且在移植前，还需进行全身的TBI（全身放疗）和化疗，以进一步降低肿瘤负荷。
因此，即便大部分治疗方案已尝试过，仍存在进行异基因移植的机会，只是在过去，由于患者身体条件不佳、经济能力有限，以及医生对移植后排异反应和感染的顾虑等综合因素，仅有极少数患者能够选择这一治疗方案。但幸运的是，马叔叔未经历过太多化疗的折磨，身体状况尚可，这为异基因移植的顺利进行奠定了良好基础。
25年5月底进仓，6月初陆续回输了半相合的儿子干细胞以及脐带血细胞，6.25出仓，PET-CT评估，完全缓解！
7月份，我去病房看了下其他病友，转到老马床位边的时候，因为我也是第一次见老马，没认出来他，没想到他声音洪亮地和我说："我是老马！"
等我再次去看他的时候，他刚经历完3个月的观察期，目前老马已经出院回到家中，未出现明显排异反应，逐步恢复正常生活。
这例患者解答了许多病友的疑问：CAR-T 治疗失败后，还有什么解决方案？是不是无路可走？答案是 “当然不是！”
根据我近期看到的一篇意大利研究者的文献报道¹，回顾性分析显示，CAR-T 治疗后用双特异性抗体桥接异基因造血干细胞移植已被探索：在 35 例接受格菲妥单抗（CD20/CD3 双特异性抗体） 治疗的患者中，20 例（57%）达到 CR，5 例（14%）达到 PR，12 例（34%）对治疗无反应；中位无进展生存期（PFS）为 4 个月，中位总生存期（OS）未达到。
移植情况：13 例患者（37%）最终接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），所有患者均成功植入，未发生非复发死亡（NRM）；中位随访时间 18.4 个月，所有接受移植的患者均存活且维持 CR。
未移植患者预后较差：22 例未接受移植的患者，中位总生存期为 11.3 个月，13 例（59%）因疾病进展死亡。
从这份样本可见，若有机会进行异基因移植，尽量选择以巩固疗效，才有可能实现长期生存。
经历了老马这一年的起起伏伏的治疗，深刻感受到淋巴瘤的复杂性，多次进展不仅在情绪上，在身体上都在透支家庭的信心，也挑战医生的决策，以及我们现有的医疗资源和技术，希望老马的经历能让CAR-T后失败的病友看到希望。不要怕，太阳下山，还有月光～
回到故事开头的那位家属求助，根据老马的经验总结以及文献报道，他的爱人接受了1次双抗的桥接减瘤后目前也已经进仓接受异基因造血干细胞移植，这次是父（62岁）供子，等待胜利出仓。
病 例 启 示
1.复发/难治的弥漫大B应做活检确认，完善免疫组化标记表达率情况，为后续细胞治疗，双抗应用等提供指导。
2.免疫组化中CD20标记即使阴性，CD20-CAR-T细胞治疗也可能有效。
3.CAR-T治疗失败后，需要积极考虑异基因移植。
参考文献
1. Barone A, De Philippis C, Stella F, et al. Br J Haematol. 2025 Sep;207(3):956-964.
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