CAR-T 致幻药？

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自2021年起，三种CAR-T产品（axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel）和三种CD3×CD20双特异性抗体（莫妥珠单抗、epcoritamab、odronextamab）在欧美获批用于复发/难治FL三线及以上治疗。

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滤泡1CR后 发表于 2025-08-05 09:09
自2021年起，三种CAR-T产品（axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel）和三种CD3×CD20双特异性抗体（莫妥珠单抗、epcoritamab、odronextamab）在欧美获批用于复发/难治FL三线及以上治疗。

axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel在R/R FL中均获得高应答率，完全缓解（CR）是实现持久缓解的关键，但POD24患者CR率较低。最新分析显示约50%患者可获长期缓解，是否达到"治愈"尚待验证。Lisocabtagene maraleucel（TRANSCEND FL研究）在POD24患者中也显示显著疗效。

毒性特征方面，axicabtagene ciloleucel（CD28共刺激域）的≥3级CRS和ICANS发生率高于tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel（4-1BB共刺激域）。后两者较低的毒性发生率及管理经验的积累，推动部分中心探索门诊给药模式。

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尽管T细胞激活疗法设定了高疗效标杆，其他药物在毒性、成本和便利性方面可能更具优势。在CAR-T和双特异性抗体均可及的三线及以上FL中，选择面临挑战，因无头对头比较数据。间接比较提示CAR-T单药疗效可能更优。虽然"一次输注，长期有效"的CAR-T模式具有吸引力，但需权衡制备时间、经济毒性、中心化治疗需求及短期/长期毒性，如ZUMA-5和ELARA研究中27%～34%患者需免疫球蛋白替代。双特异性抗体提供"现货型"治疗，起效快速，

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北京协和張：每个患者都有一把适合自己的钥匙，不盲目与他人比较。该做化疗或自体移植时，不必因经济条件好而盲目选择 CAR-T，可尝试新靶点联合方案后再进行移植。

CAR-T 治疗可能出现 CRS 和神经毒性，建议在综合医院开展，通过ICU、神经科、感染科等多学科协作保障CAR-T治疗的安全性；双特异性抗体虽安全性较好，但仍需密切监测。

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#我分享给你了一个页面，快来看看吧#【【淋巴瘤大讲堂】CAR-T时代下复发难治弥漫大 B的治疗新路径】##mag2aQ2eNBWPQ4pwcpHmag##（长按复制整段文案，打开@客户端@即可查看详情）

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復星凱端宣传：滤泡性淋巴瘤（FL）患者的临床病程通常较为漫长，但部分患者会经历一个关键的疾病转折点——FL转化为侵袭性淋巴瘤（即转化型滤泡性淋巴瘤，tFL），这一转化通常以疾病进展急剧加速为特征，对患者预后产生显著影响。尽管治疗手段不断进步，tFL仍是淋巴瘤相关死亡的重要因素之一，尤其在既往接受过多重治疗的tFL患者中，其预后显著较差[1]。tFL通常与化疗耐药相关，且患者在接受标准化学免疫治疗后生存期往往不尽理想。目前，复发/难治性（R/R）tFL的标准治疗主要参考DLBCL治疗相关指南，部分患者考虑大剂量治疗联合自体造血细胞移植（HCT），但疗效有限[2]。近年来，以嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法为标志的治疗格局转变，已在很大程度上改善了R/R DLBCL患者的预后，并为R/R tFL患者带来了新的治疗希望。
一项多中心、单臂、Ⅰ/Ⅱ期注册性临床研究，纳入年龄≥18岁、组织学确诊为大B细胞淋巴瘤（LBCL）（WHO 2008分类）的患者。研究共设置两个Ⅱ期队列，包括队列1（77例DLBCL患者），以及队列2（8例原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和16例tFL患者）。这些患者均为难治性疾病，具体定义为对既往末次治疗的最佳反应为疾病进展或稳定，或在自体干细胞移植（ASCT）后12个月内复发。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）；次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、不良事件（AE）的发生率等 [3]。
研究结果显示，在中位随访15.4个月时，总体患者的ORR达83%，完全缓解（CR）率达58%；其中队列2（PMBCL/tFL）的ORR和CR率在数值上均优于队列1（DLBCL），分别为83% vs 82%和71% vs 49%（图1）[4]。

在5年随访结果更新中，该研究进一步揭示，在不同疾病类型亚组中，tFL患者亚组的中位无事件生存期（EFS）在数值上优于DLBCL患者亚组（29.7个月 vs 4.8个月，图2）[3]。

随访5年的安全性特征与既往报告基本一致。94例患者（93%）发生细胞因子释放综合征（CRS），其中11例（11%）为≥3级。65例患者（64%）出现神经系统事件，其中30例（30%）为≥3级。在接受 CAR-T 治疗的患者（n=101）中未报告新的安全性信号，并且在2年分析后未出现新的与治疗相关的严重不良事件（SAE）[3]。

一项大型多中心回顾性研究对 2017 年至 2022 年间接受标准CD19 CAR-T治疗的1182 例晚期LBCL患者进行了分析，其中 338 例 (29%) 为转化型惰性非霍奇金淋巴瘤（tiNHL）患者。在tiNHL患者中，284例（84%）为tFL，41例（12%）为转化型边缘区淋巴瘤（tMZL），13例（4%）为转化型华氏巨球蛋白血症（tWM），这些患者从惰性淋巴瘤诊断到发生转化的中位时间为19个月。研究结果显示，在tiNHL队列中，tFL患者的ORR和CR率分别为84%（95% CI：79%-88%）和68%（95% CI：62%-73%）（图3）。此外，tFL患者的12个月PFS为49.4%（95% CI：43.3%-55.1%）（图4）[5]。

另一项对CAR-T治疗tFL患者的真实世界回顾性分析，纳入了2018年1月至2022年12月期间接受CAR-T治疗的54例tFL患者。在该tFL 患者队列中，从最初确诊FL到发生转化的中位时间为27个月。患者既往中位治疗线数为3线（范围1~9），其中9例患者（17%）既往接受过ASCT。34例患者（63%）对最后一次治疗无反应，其中29例（53.7%）在转化后表现为原发性难治性疾病。结果显示，在中位随访时间为 26.2 个月时，总缓解率为87%，其中CR率为67%。中位DOR为11个月，2年DOR为42%。中位PFS为9.8个月，2年PFS为40% (95% CI: 28.3-56.3%) 。中位OS为31个月，2年OS率为57%（图5）[6]。

此外，还有一项基于CIBMTR登记数据库的大样本真实世界研究，纳入了2017-2023年间接受商业化CD19 CAR-T细胞治疗的923例R/R tFL成人患者的数据进行分析。研究结果显示，在中位随访24.5个月时，在893例疗效可评估患者中，CAR-T治疗后最佳总缓解率（bORR）为76%，最佳完全缓解（bCR）率为63%。2年OS率为56.7%（95% CI：53.1-60.2），2年PFS率为43.5%（95% CI：40-47.1）（图6）[2]。

临床试验长期随访结果揭示，CAR-T治疗tFL具有良好的疗效和可管理的安全性。此外，多中心真实世界数据系列也显示，CAR-T治疗R/R tFL患者的缓解率、PFS和OS与临床试验相当。展望未来，我们需要通过进一步深入的研究，持续探索tFL独特的生物学特性、免疫微环境，以期持续优化治疗策略，进一步改善患者的临床预后。

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国产瑞基奥仑赛宣传说（Relma-cel）是一种自体抗CD19 CAR-T细胞疗法，已在中国获批用于治疗复发/难治性FL，也是国内目前唯一一款获批治疗FL的CAR-T产品。瑞基奥仑赛的获批是基于RELIANCE研究的FL队列，近日《British Journal of Haematology》发表了该队列2年随访结果，证实2年总生存率为100%。

RELIANCE研究的FL队列评估了两个剂量（100×10⁶或150×10⁶ CAR-T细胞）的瑞基奥仑赛在≥2线治疗失败的复发/难治性FL成人患者中的疗效和安全性。共纳入28例患者，患者中位年龄54岁，>60%患者接受过≥3线治疗，53.6%为POD24（一线治疗24个月内进展）患者，32.1%需要桥接治疗，39.3%的患者SPD > 5000 mm2，35.7%的患者为FLIPI-2 3-5分，证实难治、高危人群比例较高。27例患者可评估疗效，在截至2021年12月的首次报道中，研究者评估的3个月完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）分别为85.2%和100%，最佳CRR为92.9%。

疗效（主要分析集，n=27）：3个月CRR为85.2%，ORR为100%，最佳CRR为96.3%，2年无进展生存率（PFS率）为80.3%，2年总生存率（OS率）为100%；中位缓解持续时间（DOR）、中位PFS和中位OS均未达到。

安全性（安全性集，n=28）：任何级别细胞因子释放综合征（CRS）发生率为42.9%，无≥3级CRS。中位至发生时间为7天，中位持续时间为5天。任何级别神经毒性（NT）发生率为17.9%，仅1例（3.6%）发生≥3级NT（100×10⁶剂量组）。中位至发生时间为9天，中位持续时间为7天。最常见≥3级治疗期不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少症（39.3%）。治疗期后（>90天），不良事件发生率降低，仅3例（10.7%）发生≥3级AE（均为中性粒细胞减少），无≥3级感染，无严重AE、特别关注的AE（AESI）或导致死亡的AE。低丙种球蛋白血症较常见（治疗期内50%，治疗期后32.1%），但无患者IgG<500mg/dL。
CAR-T细胞持久性： 24个月时，32.1%的患者（9/28）仍可检测到CAR-T细胞。

经过2年随访，瑞基奥仑赛在复发/难治性FL患者（包括高危患者）中显示出持久且深度的临床缓解（高CR率、高2年PFS和OS率）以及可控的安全性特征（严重CRS/NT发生率低，远期安全性良好），且未出现新的安全信号。
与国外已上市的CD19 CAR-T产品在R/R FL中的关键研究长期数据相比，瑞基奥仑赛显示出更高的最佳缓解率和更低的CRS/NT发生率（任何级别及≥3级）。但需注意不同研究间存在差异，直接比较需谨慎。
该研究是中国R/R FL CAR-T疗法迄今最长的随访报告，证实了国产CAR-T产品瑞基奥仑赛可为多次治疗失败的R/R FL患者提供长期生存获益且安全性良好。

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转：CAR-T无效或复发的原因，可以从以下几个方面来理解：
1. 肿瘤细胞的“逃跑术”
抗原缺失或改变：CAR-T是“靶向导弹”，靠识别CD19、BCMA等抗原来杀伤肿瘤。但部分患者在治疗后，肿瘤细胞不再表达该抗原，或者发生剪接/突变，相当于“摘掉了目标标签”，让CAR-T找不到敌人。在CD19 CAR-T治疗的B细胞淋巴瘤中，约30%复发与“CD19阴性”有关。
抗原异质性：
肿瘤细胞并不是整齐划一的，有的表达多，有的少。CAR-T可能杀死了“高表达”的那部分，但残余“低表达”的细胞继续存活，导致复发。
2. T细胞的“疲劳”
T细胞耗竭：CAR-T在体内增殖一段时间后，功能逐渐下降，杀伤力变弱。尤其在肿瘤负荷高、免疫抑制环境强时，T细胞会更快耗竭。
持久性不足：有些患者的CAR-T在体内扩增不佳，很快就消失，未能长期维持疗效。
3. 肿瘤微环境的“压制”
肿瘤周围的免疫微环境往往是抑制性的：
肿瘤细胞会分泌TGF-β、IL-10等抑制因子。
伴随大量Treg、MDSC等免疫抑制细胞。这些因素让CAR-T在肿瘤局部“英雄无用武之地”。
4. 患者因素
肿瘤负荷过高：
如果治疗前肿瘤负荷很大，CAR-T很难“一口气吃干净”，更容易失败。
患者基础状态差：
比如骨髓功能差、免疫储备不足，都会影响CAR-T的扩增和持久性。
5. 技术与制备相关
T细胞质量问题：
部分患者经过多轮治疗后，外周血T细胞本身就衰老、功能差，制备出的CAR-T“天生力气不够”。
构建差异：不同的共刺激结构域（如4-1BB vs CD28）、不同的scFv来源，也会影响CAR-T的活性和持久性。所以，CAR-T无效并不代表疗法没用，而是说明：肿瘤会不断“变脸”逃跑；
CAR-T本身也会疲劳和消失；免疫微环境依旧复杂而强大。

那么，科学家们在做什么？如果只是不断叹息“为什么无效”，那故事就停在了遗憾里。但医学的进步，恰恰是因为一遍遍追问“那该怎么办”。
多靶点CAR-T，就像钥匙不止一把，现在已经有双靶点、三靶点的CAR-T设计。比如同时识别CD19和CD22，或者BCMA和GPRC5D。抗原少一个，另一个还能起作用，降低了“逃逸”的机会。
更强的CAR-T
科学家在尝试给T细胞装上“外挂”：让它们在体内能分泌IL-15，避免早早衰竭；或者加入新的信号结构域，让它们杀得更持久。有点像给战士补充能量包。
改造微环境
抑制信号太多怎么办？可以联合PD-1抗体，或者在CAR-T本身加一个“抗PD-1模块”，边打边解除刹车。还有研究在探索和双抗、放疗结合，让肿瘤“变软”，更容易被清除。
序贯与组合
越来越多的研究发现，单一疗法很难“包打天下”。先用双抗或小分子减瘤，再上CAR-T；或者在CAR-T后用BTK抑制剂、来那度胺维持，可能拉长缓解时间。

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通过法国DESCAR - T注册数据库的大规模队列分析，提供了CAR - T治疗后T细胞恶性肿瘤发生风险的重要真实世界数据。研究证实，在超过3000例接受CAR - T治疗的患者中，T细胞恶性肿瘤的发生率极低，仅为0.03%，4年累积发生率为0.6%。对唯一病例的深入分析表明，CAR整合到肿瘤抑制基因PLAAT4可能是导致该患者T细胞恶性肿瘤发生的原因。

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