【The Lancet】柳叶刀：复发或难治性滤泡性淋巴瘤的新标准

之家小编

关于R/R FL

“那些对常规方案响应不佳的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者，下一步治疗选择该如何走？—— 即便免疫治疗已获批三线治疗，高危人群的预后仍不尽如人意。”

作为一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，R/R FL 虽进展相对缓慢，但部分患者（如早期进展、抗 CD20 方案耐药者）对现有治疗反应有限，急需更有效的治疗策略打破僵局。

《柳叶刀》（The Lancet）发表的全球 III 期 inMIND 研究，为这类患者带来了新的治疗选择 —— 研究证实，坦昔妥单抗（Tafasitamab，一种人源化Fc修饰的细胞毒性CD19靶向单克隆抗体）联合来那度胺和利妥昔单抗（三联方案），能显著改善 R/R FL 患者的无进展生存期，且安全性良好，为临床提供了全新的无化疗治疗选择。

发表期刊：Lancet

1 R/R FL：高危特征扎堆诊断治疗双重挑战

R/R FL 的 “难治”，首先体现在患者群体的高危特征集中。

国际指南推荐的经典无化疗方案——来那度胺联合利妥昔单抗（R2 方案），在普通患者中虽有成效，但面对三类高危人群时却力不从心：32% 的患者在初始诊断后 24 个月内就出现疾病进展或复发（POD24），这类患者预后本就极差；43% 的患者对既往抗 CD20 单克隆抗体治疗耐药，常规方案根本无法突破；还有 52% 的患者滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分偏高，疾病侵袭性远超普通患者。

更关键的是，如今的 R/R FL 患者病情更复杂。与早年的 AUGMENT 研究相比，现在的患者中抗 CD20 耐药、高肿瘤负荷的比例大幅上升，真实世界中 R2 方案的中位无进展生存期（PFS）仅 22 个月，远低于早期临床试验的 27.6 个月。这意味着，随着一线治疗的进步，后续治疗的难度反而增加，传统方案已跟不上当代患者的治疗需求。

从临床实际来看，滤泡性淋巴瘤患者大多会经历多次复发，仅靠无进展生存期（PFS）难以全面评估治疗的真实价值，患者更需要能带来长期缓解、减少复发的治疗方案，这也让新型联合疗法的探索变得尤为迫切。

2 常规方案疗效触顶高危患者预后堪忧

多年来，R2 方案一直是 R/R FL 无化疗治疗的 “主力军”，但在真实临床场景中，其疗效短板越来越明显。inMIND 研究中，仅接受 R2 方案的对照组患者，中位 PFS 仅 13.9 个月，这一数据比AUGMENT 研究低了近一半，核心原因就是 inMIND 纳入了大量抗 CD20 耐药患者 —— 而这类患者在AUGMENT 研究中是被排除在外的。

对于 POD24、抗 CD20 耐药的高危患者来说，常规方案的治疗效果更是惨淡。他们往往陷入 “治疗 - 复发 - 再治疗” 的循环，不仅要承受反复治疗的痛苦，生活质量大打折扣，长期生存也难以保障。更棘手的是，目前尚无针对性的替代方案，医生面对这类患者时，常常陷入 “无药可选” 的困境。

3 三联方案横空出世疗效与安全双在线

为了打破常规方案的局限，Laurie Sehn 团队牵头开展了覆盖北美、欧洲、亚太地区 210 个中心的全球 III 期inMIND 研究，专门评估在 R2 方案基础上加入坦昔妥单抗后的疗效与安全性。

研究共纳入 548 例 R/R FL 患者，按 1:1 随机分组，试验组接受坦昔妥单抗+ 来那度胺 + 利妥昔单抗，对照组接受安慰剂 + 来那度胺 + 利妥昔单抗，入组患者的中位年龄 64 岁，高危人群占比与真实临床高度契合，确保了结果的可靠性。

研究结果堪称突破性：试验组中位 PFS 达到 22.4 个月，较对照组的 13.9 个月显著延长，风险比（HR）仅 0.43（95% CI0.32-0.58），p<0.0001，意味着三联方案能降低 57% 的疾病进展或死亡风险。

除了 PFS，总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）也同步显著提升，更多患者实现了肿瘤缩小甚至完全消退。

更令人振奋的是，三联方案的获益覆盖了所有亚组，包括 POD24 患者、抗 CD20 耐药患者、多线治疗后复发的患者等高危人群。这意味着，无论患者病情多复杂、风险多高，都能从该方案中获益，真正打破了高危患者无药可医”的僵局。

安全性方面，三联方案也表现出色。两组不良事件发生率相近，仅试验组 1-2 级腹泻（38% vs 28%）和 COVID-19 感染（1-2 级：28% vs 22%；3-4级：6% vs 2%）的发生率略高，且这些不良反应大多温和可控。更重要的是，加入坦昔妥单抗后，来那度胺和利妥昔单抗的正常给药未受任何影响，保证了治疗的连贯性和安全性，适合在各类临床场景中推广。

4 临床建议与未来展望

基于 inMIND 研究的结果，临床治疗有了明确的新方向：对于 R/R FL 患者，尤其是 POD24、抗 CD20 耐药、高 FLIPI 评分的高危人群，可优先选择坦昔妥单抗 三联方案；由于 inMIND 研究要求入组患者同时表达 CD19 和 CD20，建议治疗前常规检测这两项指标，确保患者能最大程度获益；对于无法获得CAR-T 等新型免疫治疗的医疗场景，该方案因安全性好、给药便捷，可作为理想的替代选择。

不过，仍有几个问题需要后续研究解答：一是三联方案对后续 CD19 靶向治疗（如 CAR-T）的影响，虽然初步数据显示患者进展后仍可能保留 CD19 表达，但缺乏后续治疗的正式数据；二是长期总生存期（OS）数据尚未公布，对于多次复发的滤泡性淋巴瘤患者，OS 才是评估治疗价值的核心指标；三是与双特异性抗体等新兴疗法的对比，未来需要头对头研究明确不同方案的优劣。

总体而言，inMIND 研究的发布，为R/R FL 治疗带来了里程碑式的进步。坦昔妥单抗三联方案以 “疗效确切、全人群获益、安全性良好” 的优势，成为 R/R FL 治疗的新标准，尤其破解了高危人群的治疗难题。随着长期随访数据的完善和临床实践的推广，相信会有更多 R/R FL 患者摆脱 “复发 - 难治” 的困境，实现更持久的缓解和更高质量的生活。

总结

滤泡性淋巴瘤的治疗正在不断发展，免疫疗法在更早治疗线中的应用（尤其是针对具有高危疾病特征的患者）已呈现出令人鼓舞的数据。

CAR-T 治疗可能为高危滤泡性淋巴瘤患者的二线治疗提供一种有前景的方案。

TRANSCEND 试验显示，CAR-T在 23 名二线治疗的 POD24 患者中具有显著活性（总缓解率 96%，完全缓解率 94%，17.8 个月时中位无进展生存期尚未达到）。

正在进行的 3 期 ZUMA-22 研究（NCT05371093）也在该人群中评估 CAR-T 作为二线治疗的效果。

参考文献：

Harel R, Cohen JB. A new standard forrelapsed or refractory follicular lymphoma. Lancet. 2026 Jan10;407(10524):108-109.

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