滤泡性淋巴瘤：双抗、CAR-T 与靶向治疗的临床试验突破

之家小编

关于FL

对于滤泡性淋巴瘤（FL）患者而言，“缓解 - 复发” 的反复循环像是一道难以挣脱的枷锁 —— 这种最常见的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤虽进展缓和，却长期被 “不可治愈” 的标签困扰，且每一次复发后，疾病控制的窗口都会进一步收窄。

作为全球占比约 20% 的非霍奇金淋巴瘤亚型，FL的高度异质性让治疗决策充满挑战，而近年来嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）、双特异性抗体、靶向治疗等新型疗法的爆发式涌现，正从一线到复发难治（R/R）阶段，全面改写这一疾病的治疗格局。

发表期刊：Blood Neoplasia

1 FL：惰性却 “顽固” 的淋巴瘤诊断与分期暗藏玄机

FL是全球最普遍的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，在美国每年新增约1.4万例，其核心特征是“复发 - 缓解”的反复病程——每次复发后疾病控制周期逐渐缩短，且约15%-20%的患者会在 24 个月内出现疾病进展（POD24），这类患者死亡风险显著升高。与侵袭性淋巴瘤不同，FL的异质性极强，临床行为差异巨大，从无症状的惰性病程到快速进展的高危类型均有存在，这使其治疗管理极具挑战性。

FL的分期遵循Ann Arbor标准，主要分为局限性疾病（I 期或连续 II 期）和晚期疾病（非连续 II 期、III-IV 期），同时需结合肿瘤负荷进一步分层。

局限性FL定义为 I 期或连续 II 期，无巨大肿块（≤7cm），约占FL的10%-15%，传统标准治疗为 24Gy 局部放疗（RT），可实现持久缓解；晚期低肿瘤负荷 FL 符合非连续 II 期或晚期，但未达到Groupe d’Etude des LymphomesFolliculaires（GELF）治疗标准，患者常无明显症状，生存预后较好；晚期高肿瘤负荷 FL 达到 GELF 治疗标准（如肿瘤直径≥7cm、胸腔积液 / 腹水等），需积极启动治疗，化疗免疫治疗（CIT）是传统一线标准方案。

风险评估方面，FL国际预后指数（FLIPI）和 FLIPI2 是常用工具，FLIPI 评分2-5分的患者属于高危群体，而POD24已成为FL重要的不良预后标志——尽管其定义仍存在局限性（可能包含转化型大B细胞淋巴瘤和持续惰性FL患者），但在13项临床试验的 5225 例患者中已被验证为可靠的早期不良生存终点。

2 传统治疗格局 标准疗法的成效与局限

# 局限性 FL 的放疗困境：剂量与疗效的平衡

对于局限性FL，24Gy局部放疗是传统标准治疗（SOC），可实现持久缓解，但 FoRT 临床试验（548 例患者）显示，降低放疗剂量至4Gy会导致局部无进展生存期（PFS）显著劣化，3年 PFS差异达19.8%，证明足量放疗对局部疾病控制的重要性。

单纯放疗仍存在远处复发风险，且高剂量放疗的毒性问题不容忽视，因此临床开始探索“放疗 + 系统性治疗”的联合模式，核心目标是在降低放疗剂量的同时维持疗效。

# 晚期低肿瘤负荷 FL 的治疗权衡：观察与干预的边界

晚期低肿瘤负荷FL的传统治疗策略包括“观察等待”（W&W）、利妥昔单抗单药治疗或短期维持治疗。一项1:1:1随机试验显示，利妥昔单抗维持治疗（RM）组的下次治疗时间显著延长，但总生存期（OS）无获益；10 年随访数据显示，29%的 W&W 组患者仍无需治疗，证明部分低危患者可避免过早治疗的毒性。

但传统方案仍存在优化空间，例如利妥昔单抗的疗效可能受维生素 D 水平影响（维生素 D 缺乏会削弱其细胞毒性），但 ILyAD phase 3 试验显示，利妥昔单抗联合维生素 D 补充虽能提升血清维生素 D 水平，却未改善无事件生存期（EFS），提示这一方向难以突破现有疗效瓶颈。

3 新兴疗法崛起 phase 3 临床试验重塑治疗格局

# 前线治疗：从剂量优化到无化疗探索

前线治疗的临床试验主要聚焦于突破传统治疗的治愈瓶颈，同时降低毒性，分为局限性疾病和晚期疾病两大方向。

局限性FL的探索集中在放疗与新型抗CD20 抗体的联合，FORTplus 试验（NCT05045664）将 24Gy放疗+利妥昔单抗与4Gy放疗+奥法木单抗（更强效的 CD20 单抗）对比，核心终点为完全缓解率（CRR），旨在验证强效 CD20 单抗能否抵消放疗剂量降低的影响；GABEZO 试验（NCT05929222）则对比 24Gy 放疗单药与 24Gy 放疗+ 8 剂奥法木单抗，评估联合治疗对 PFS 和生活质量（QOL）的影响。

晚期低肿瘤负荷FL的核心突破是双特异性抗体的应用，SWOG 2308 试验（NCT06337318）对比利妥昔单抗长程维持与莫妥珠单抗（CD3×CD20 双特异性抗体），莫妥珠单抗在 phase 2 试验中已显示出 83% 的完全代谢缓解率，且毒性可控，有望成为无需化疗的一线选择。

晚期高肿瘤负荷FL的临床试验以双特异性抗体+靶向药物的联合为核心，MORNINGLYTE 试验（NCT06284122）对比莫妥珠单抗 + 来那度胺与 CIT，前期 phase 1b/2 试验显示联合方案的CRR达82%，显著优于传统CIT；EPCORE FL-2 试验（NCT06191744）采用双核心终点（PFS 和 30 个月完全缓解率CR30），探索埃博利妥单抗（CD3×CD20 双特异性抗体）+R2的疗效；OLYMPIA-1/2 试验则分别评估奥法木单抗单药、奥法木单抗联合化疗及维持治疗的价值；SOUNDTRACK-F1试验（NCT06549595）聚焦CD19靶点，对比 AZD0486（CD3×CD19双特异性抗体）+利妥昔单抗与CIT，避免 CD20 靶向治疗后的耐药问题。此外，响应适应性治疗也在探索中，FIL-FOLL19 试验（NCT05058404）通过 PET 和MRD 检测指导 CIT 疗程调整，旨在减少不必要的化疗毒性。

# R/R FL 治疗：突破化疗耐药的多元方案

R/R FL 的临床试验主要聚焦于替代传统 R2 方案（标准二线治疗），或探索更高效的后线治疗。CAR-T 疗法已在三线治疗中展现显著疗效，三款抗 CD19 CAR-T 产品（axi-cel、tisa-cel、liso-cel）的CRR 分别达 79%、68% 和 94%，且毒性可控，当前 phase 3 试验（ZUMA-22、LEDA、TRANSFORMFL）正探索其在二线的应用，部分试验纳入 POD24 高风险亚组，并开展长期随访。

双特异性抗体的联合方案也在挑战 R2 的二线地位，CELESTIMO、EPCORE FL-1、OLYMPIA-5 试验分别对比莫妥珠单抗 + 来那度胺、埃博利妥单抗 + R2、奥法木单抗 + 来那度胺与R2，评估其 PFS 和 QOL 获益。

靶向治疗方面，SYMPHONY-1 试验（NCT04224493）探索 R2 + 他泽司他（EZH2 抑制剂）的疗效，MAHOGANY 试验（NCT05100862）对比 zanubrutinib + 奥法木单抗（ZO 方案）与 R2，适合体能状态不佳的患者。CELMods 作为新一代免疫调节药物，GOLSEEK-4 试验（NCT06911502）对比戈利昔单抗 + 利妥昔单抗与研究者选择（R2 或 CIT），有望替代来那度胺以降低毒性。

4 预后影响因素与临床决策建议

# 预后核心影响因素：精准分层的关键

基于现有临床试验数据，FL 的预后核心影响因素已形成初步共识。POD24 是最核心的不良预后标志，需在治疗前充分评估风险，高风险患者可优先选择更高效的一线方案；MRD 状态是疗效持久的重要预测因素，phase 3 试验正探索基于 MRD 的治疗调整策略，而循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测（如 PhaseED-seq 技术，灵敏度达 1/10^6）有望成为更精准的 MRD 评估工具；FLIPI/FLIPI2 评分可用于风险分层，FLIPI 2-5 分的高危患者需强化治疗；体能状态与合并症也需重点考虑，老年或体能状态不佳的患者应优先选择毒性低的方案。

# 个体化临床治疗建议：阶段化与精准化

临床治疗决策需根据疾病阶段和患者个体情况制定：局限性 FL优先考虑24Gy放疗+奥法木单抗或4Gy 放疗+奥法木单抗，避免单纯低剂量放疗；晚期低肿瘤负荷 FL 无症状患者可选择观察等待，有症状或患者倾向积极治疗时，优先考虑莫妥珠单抗；晚期高肿瘤负荷FL 中，FLIPI 2-5 分的高危患者优先选择双特异性抗体+来那度胺，体能状态不佳者可选择 AZD0486+利妥昔单抗；CIT 诱导后 PET CR且MRD阴性的患者，可考虑减少化疗周期。

R/R FL 的二线治疗中，无POD24 的患者可选择双特异性抗体+R2，POD24 或化疗耐药患者优先考虑 CAR-T 疗法；三线及以上治疗中，EZH2 突变患者可选择 R2+他泽司他，来那度胺不耐受者可选择戈利昔单抗+利妥昔单抗。全程管理中需重视 QOL 评估，优先选择给药便捷、毒性可控的方案。

总结

FL 的治疗已从传统“疾病控制”迈入“治愈探索”的新阶段，phase 3 临床试验的密集开展正在重塑从一线到复发的全流程治疗策略 —— 双特异性抗体、CAR-T 疗法、靶向治疗等新型疗法展现出显著的疗效优势，尤其是在 CR 率、PFS 和毒性控制上超越传统方案，为实现 “治愈” 目标提供了可能。

但FL治疗仍面临诸多挑战：生物标志物缺乏，亟需更精准的预后和疗效预测标志物优化患者分层；治疗顺序争议尚未解决，新型疗法的最佳使用时机需长期随访数据支持；特殊人群（老年、体能状态不佳者）在临床试验中代表性不足，需开发针对性方案；健康公平性问题突出，新型疗法成本高，社区医疗中心和中低收入国家的可及性不足；QOL 评估缺乏标准化，不同临床试验的评估工具不一致，难以跨试验对比。

未来，需通过多中心、大样本临床试验验证新型疗法的长期疗效和安全性，同时推进生物标志物研究和个体化治疗策略，平衡疗效、毒性与 QOL，最终实现FL从“不可治愈”到“可治愈”的突破，让更多患者受益于精准医疗的进步。

资料来源：

Ng LCK, Casulo C. Current landscape offrontline and relapsed follicular lymphoma trials. Blood Neoplasia. 2025 Jun19;2(4):100131.

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