【Blood Adv】384 例患者数据揭秘：CAR-T 复发套细胞淋巴瘤的生存关键

之家小编

关于套细胞淋巴瘤

“CAR-T 治疗后复发就没救了？”“复发后生存期只剩几个月？”“化疗、靶向药都试过了，还有别的选择吗？”

太多套细胞淋巴瘤患者在 CAR-T 疗法后遭遇疾病进展（POD），陷入这样的绝望疑问。明明 CAR-T 曾带来过缓解的希望，可一旦病情反复，不少人就被 “预后极差” 的说法困住，甚至放弃进一步治疗。

最新的《Blood Advances》期刊发布了一项题为 “Treatment and outcomes of progression of disease post–CAR T-cell therapy in mantle cell lymphoma: a multicenter analysis”《套细胞淋巴瘤 CAR-T 细胞治疗后疾病进展的治疗与结局：多中心分析》的重磅研究，该研究覆盖 15 个国际中心、384 例患者，其核心发现打破了 “CAR-T 后复发即绝境”的认知——精准评估以及合理治疗，仍能为部分患者争取生存机会。

1 CAR-T 后复发真的没辙？这些数据戳破现实

套细胞淋巴瘤（MCL）本身就是血液肿瘤中 “难治且易复发” 的类型，尤其是复发 / 难治（R/R）患者，传统治疗效果有限。而 CD19 导向的 CAR-T 疗法（如利基奥仑赛、阿基仑赛）的出现，曾给这类患者带来突破性希望——临床数据显示，CAR-T 治疗的总缓解率（ORR）能达到 83%-91%，中位无进展生存期（PFS）最长可达 25.8 个月。

CAR-T 并非“一劳永逸”的治愈方案，研究发现，35%的患者在CAR-T输注后会出现疾病进展（POD），中位进展时间仅 6 个月，且一旦进展，预后确实不容乐观：中位无进展生存期（PFS）仅 2.5 个月，中位总生存期（OS）仅 5.4 个月，1 年生存率也只有 36%。

值得关注的是这些复发患者往往带着“高危标签”：51% 存在 TP53 突变（肿瘤耐药的关键因素），77% 的肿瘤细胞增殖指数 Ki67≥50%（提示肿瘤进展迅猛），37% 表现为侵袭性更强的母细胞/多形性形态，部分患者还合并中枢神经系统（CNS）受累——这些特征都让后续治疗难上加难。

2 高危信号早知道 如何应对疾病进展？

尽管 POD 后的治疗挑战重重，但研究通过分析 105 例接受后续系统治疗的患者数据，发现了一批潜力疗法，更明确了 “谁能获益、选哪种方案” 的核心逻辑。

作为近年血液肿瘤领域的 “明星药物”，双特异性抗体在CAR-T后复发的患者中表现最为突出：13 例接受治疗的患者，总缓解率（ORR）高达 67%，且全部为完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DOR）达 10.5 个月，中位 PFS 也有 8.1 个月。

简单来说，这类药物能同时绑定肿瘤细胞上的 CD20 抗原和免疫 T 细胞上的 CD3 分子，直接 “搭桥” 让免疫细胞精准杀伤肿瘤，即使 CAR-T 治疗后 T 细胞功能有一定损耗，仍能发挥作用，对于 CAR-T 后复发、身体不耐受强化疗的患者，堪称优选方案。

而对于携带 TP53 突变、Ki67 高表达等高危特征的患者，单一药物往往难以奏效，但小分子抑制剂联合方案（如伊布替尼 + 维奈克拉、利妥昔单抗 + 来那度胺 + 硼替佐米等）展现出强大潜力：8 例接受治疗的患者中，5 例实现缓解，ORR 达 63%，其中 4 例达到完全缓解。

这类方案的核心是协同作战—— 比如 BTK 抑制剂抑制肿瘤信号通路，BCL2 抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，再配合抗 CD20 单抗增强免疫杀伤，能有效突破肿瘤耐药壁垒，尤其适合 CAR-T 后快速进展的患者。

此外，对于年轻、身体状态较好（能耐受移植）且治疗后获得缓解的患者，异基因造血干细胞移植是潜在的治愈选项，研究中 8 例接受移植的患者，6 例至今无病生存（中位随访 9 个月），仅 1 例因移植物抗宿主病死亡，1 例复发后仍在接受后续治疗，这提示如果患者在 CAR-T 复发后能通过前期治疗控制病情，且符合移植条件，应尽早考虑 allo-HCT—— 即使是高危 MCL，移植也能带来长期生存的可能。

同时，研究也明确了哪些患者复发后预后更差，需要重点关注：CAR-T 输注后 3 个月内就复发（OS 显著缩短）、对 CAR-T 治疗本身无响应（完全缓解率低）、存在 17p 缺失或 TP53 突变（肿瘤恶性程度高）、年龄≥65 岁、体力状态评分（ECOG）≥2（身体耐受能力弱），这类患者更需要“个体化 + 多学科”的精准方案，甚至优先考虑临床试验，避免延误最佳治疗时机。

图解分析

图1A中，曲线在复发后前 2.5 个月下降最为陡峭，对应中位无进展生存期仅 2.5 个月 —— 意味着一半患者在复发后 2.5 个月内会出现病情再次进展或死亡；后续曲线逐渐平缓，但仍维持在较低比例，说明仅少数患者能实现长期无进展生存。

图1B中，中位总生存期为 5.4 个月，曲线在复发后 6 个月内快速下滑，1 年时存活比例仅 36%，之后下降速度放缓，提示度过初期高风险期后，部分患者可获得较长生存时间；

两张曲线共同印证了 “CAR-T 后复发患者整体预后较差，但存在生存分层” 的特点，也凸显了 “复发后尽早启动有效治疗” 的紧迫性 —— 初期 6 个月是挽救生存的关键窗口。

图 1：CAR-T 后复发患者的整体生存曲线（PFS 与 OS）

图2中三条曲线分别对应三组患者 ——“<3 个月复发”“3-6 个月复发”“>6 个月复发”。

对于 “<3 个月复发” 的患者，需直接采用最强效的治疗方案（如双特异性抗体联合靶向治疗）或优先纳入临床试验；而 “>6 个月复发” 的患者，可根据身体状态选择相对温和的精准治疗，在疗效与安全性间达到平衡。

图 2：按 “CAR-T 输注到复发时间”分组的生存差异曲线

3 CAR-T 后复发的实操方案

针对 CAR-T 后疾病进展的患者，研究给出了清晰的临床管理路径，核心是 “尽早评估、精准选药、多学科协作”。

一旦确诊 CAR-T 后疾病进展（POD），应在 1 周内转诊至 CAR-T 专科中心或淋巴瘤诊疗中心，最好在启动下一线治疗前完成评估 —— 因为此时患者的 T 细胞功能尚未被后续化疗过度耗竭，更有利于后续治疗（如双特异性抗体、联合靶向治疗）发挥作用。

转诊后需完成全面评估，核心是 “明确患者能否耐受治疗、哪种方案最有效”：血液科医生评估肿瘤负荷（如肿瘤大小）、病理类型（是否为母细胞 / 多形性）、基因特征（TP53、17p 缺失）；心内科 / 呼吸科优化基础病（如高血压、肺部疾病），降低治疗不良反应风险；感染科筛查潜在感染（如乙肝、真菌），提前预防治疗；移植科对年轻患者评估异基因造血干细胞移植可行性。

治疗方案选择则遵循 “分层原则”：身体状态好、无严重合并症的患者，优先考虑双特异性抗体或小分子抑制剂联合方案，争取深度缓解后桥接异基因移植；身体状态一般、合并症多的患者，首选双特异性抗体（安全性更优），或低强度联合靶向治疗（如维奈克拉 + 利妥昔单抗）；肿瘤进展极快、高危特征多的患者，建议加入针对性临床试验（如新型 CAR-T、双特异性抗体联合免疫检查点抑制剂）；无法耐受系统治疗的患者，可考虑局部治疗（如放疗、手术切除孤立病灶），或最佳支持治疗。

治疗后的监测也需分阶段进行：输注后 2 周内住院密切监测（如细胞因子释放综合征 CRS、神经毒性 ICANS），这是不良反应高发期；2 周至 1 年转至社区医院随访，重点监测迟发性血细胞减少、感染（需长期抗感染预防）、疾病复发；1 年后每年复查 PET-CT 和免疫功能，评估长期缓解情况，警惕第二原发肿瘤（中位发生时间约 10 个月）

4 核心建议与临床意义

重视每例 POD 患者的个体化评估，不要轻易放弃治疗，同时避免将自体干细胞移植（ASCT）的严格标准套用在后续治疗上（如年龄、器官功能），更多关注 “患者能否耐受、是否有多学科支持”，确诊 POD 后立即启动转诊，为患者预留足够的治疗准备时间（如双特异性抗体治疗前的评估、移植配型）。

对患者及家属来说，不要被 “中位生存期 5.4 个月” 的数字吓倒 —— 这是群体数据，部分患者通过精准治疗能获得长期生存，切勿主动放弃，要积极配合多学科评估，主动告知医生既往病史（如高血压、精神疾病），以便医生制定安全方案，同时关注临床试验机会，尤其是新型双特异性抗体、联合靶向治疗的研究，可能带来额外获益。

5 局限性与未来方向

尽管这项研究为 CAR-T 后复发患者的治疗提供了重要参考，但它也存在一些局限性，需要客观看待。首先，不同研究中心的疗效评估标准并不统一，部分患者的治疗响应数据存在缺失，可能会影响结果的准确性。其次，研究中多数患者使用的是 brexu-cel（87%），只有 13% 使用 liso-cel，没法判断不同 CAR-T 产品对后续复发风险和治疗效果的影响。

再者，部分治疗方案的患者样本量太少，比如异基因造血干细胞移植仅 8 例，小分子抑制剂联合疗法也只有 9 例，无法对不同治疗方案的疗效做正式的横向比较，结论的说服力有待进一步验证。而且这是一项回顾性研究，不是提前设计好的前瞻性试验，可能存在选择偏倚 —— 比如纳入的患者可能更适合接受某种治疗，导致研究结果不能完全推广到所有 CAR-T 后复发的患者。

另外，并非所有患者在疾病进展（POD）时都做了病理活检，这在一定程度上限制了对复发时肿瘤特征的全面理解，也没法明确这些特征如何影响后续治疗效果和生存结局。

总结

R/R MCL 患者 CAR-T 治疗后 POD 的临床结局极差，需优先将该人群纳入前瞻性多中心临床试验，重点探索 BsAb、小分子抑制剂联合等新型治疗策略。对于经后续治疗达缓解且符合条件（年龄 < 65 岁、体能状态良好、存在合适供者）的患者，应尽早评估 allo-HCT 的可行性。

未来需进一步明确 CAR-T 治疗失败的生物学机制，开发针对性治疗靶点，并探索维持治疗、早期 CAR-T 干预等策略以延缓 POD 发生，最终改善患者生存预后。

资料来源：

Epstein-Peterson ZD, et al. Blood Adv. 2025 Nov 11;9(21):5654-5662.

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