免疫治疗常见副反应及处理（下篇）

常春藤2027

参考文献：
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023

胃肠毒性包括结肠炎、胃炎、小肠结肠炎，主要为结肠炎，ICIs导致的结肠炎发生率为8%-27%，CTLA-4抑制剂导致的胃肠道毒性发生风险最高可达54%，远高于PD-1/PD-L1抑制剂，可发生于治疗过程中的任何时间。PD-1/PD-L1抑制剂的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后6-8周。CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂联用会显著提高胃肠道毒性的发生风险，且毒性发生时间提前。



胃肠毒性临床主要表现为腹泻，还可发生腹痛、恶心、粪便带血和黏液、发热等症状。发生胃肠毒性对其进行分级管理，对于严重腹泻或持续的2级及以上的腹泻患者推荐弯结肠镜或结肠镜检查以进一步明确诊断。大部分ICIs治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。对于胃肠毒性后再次使用ICIs需要根据具体情况平衡风险，原则上G2-3暂停，毒性缓解后可以考虑再次尝试，G4永久停用。



免疫相关的胰腺毒性发病率不高，CTLA-4单抗导致胰腺毒性的风险为0.9%-3%，PD-1单抗导致的胰腺毒性风险为0.5%-1.6%，PD-1单抗联合CTLA-4单抗导致的胰腺毒性风险为1.2%-2.1%。免疫相关的胰腺毒性主要包括无症状性淀粉酶或脂肪酶升高、急性胰腺炎。免疫相关性胰腺毒性常伴发其他irAEs，尤其是小肠结肠炎（33%）和肝炎（21%）。目前多数文献认为若临床无明显的急性胰腺炎的可疑症状，常规可不做淀粉酶、脂肪酶检测。发生胰腺毒性对其进行分级管理，必要时请消化内科会诊或转至专科诊治，建议对G3及以上淀粉酶升高患者，采用大剂量水化，尤其是48小时内使用。生长抑素在淀粉酶/脂肪酶升高或急性胰腺炎中的应用，目前尚无文献报道。



免疫相关性肺炎罕见但有致命威胁，在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中占35%。接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的患者，肺炎发生率小于5%，3级以上的肺炎发生率0-1.5%。与PD-L1抑制剂相比，接受PD-1抑制剂单药治疗的患者免疫相关性肺炎的发生率更高，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂导致所有级别的肺炎发生率分别为3.6%和1.3%，重症肺炎发生率为1.1%和0.4%，接受CTLA-4抑制剂单药治疗的患者免疫相关性肺炎发生率较低，为1%左右。PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂免疫相关性肺炎的发生率较PD-1/PD-L1升高。免疫相关性肺炎可能发生在治疗的任何阶段，其中位发生时间为2.8个月左右。


对于免疫相关性肺炎的高危人群，尤其需警惕其发生，高危人群包括：①接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；②先前存在慢性阻塞性肺病、肺纤维化、鳞癌、既往接受过胸部放疗、接受联合治疗的患者等，或目前存在肺部活动性感染的患者；③接受ICIs治疗前外周血嗜酸性粒细胞绝对数较高的患者。


免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛，偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常。患者发生肺毒性对其进行分级管理，必要时请呼吸会诊或感染科会诊，研究显示72%的免疫性患者为1-2级，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗，早期使用糖皮质激素干预是免疫相关毒性综合管理的关键目标。对于G3-4免疫相关性肺炎的患者，若在激素初始治疗48小时内症状无缓解，则需要考虑联合免疫抑制剂治疗，包括托珠单抗或英夫利西单抗或麦考酚酯或IVIG治疗。

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常春藤2027

ICIs输注反应相关的症状通常表现为低热、畏寒、头痛或恶心，高级别反应可包括心动过速、血压不稳定、低氧血症、胸痛、咳嗽、呼吸短促、喘息、潮红、出汗、荨麻疹或瘙痒炎、血管性水肿、晕厥前期或晕厥。研究显示在接受阿维鲁单抗治疗的患者中，98.6%的输注反应发生于前4次输注时，其中3级以上不良反应发生率为2.7%，因此，前4次治疗前推荐给予对乙酰氨基酚和抗组胺药物进行预处理，接受其他ICIs治疗时输注反应的发生率低于10%。免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性。



对轻微或中度的输注反应，减慢输液速度或暂停输液，或给予对症治疗即可控制。对严重的、危及生命的输注反应推荐参考各种输注反应指南迅速处理。对3或4级输注反应患者建议永久停药，对再次发生输注反应者也需要考虑永久停药。


ICIs毒性管理很大程度上依赖于使用糖皮质激素，糖皮质激素是最常用的免疫抑制剂。临床上应根据毒性分级、毒性对生命威胁的严重程度来判断是否使用糖皮质激素，包括剂量和剂型。对于瘙痒等对生命威胁不大的毒性，G2时也可暂不使用糖皮质激素，在G3时才使用0.5-1mg/（kg·d）的泼尼松，而对于心肌炎等对生命产生严重威胁的毒性，则强调激素的足量使用。使用糖皮质激素要及时，延迟使用(>5天)会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果，例如腹泻/结肠炎。为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（>4周，有时需要6-8周或更长时间），特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时。通常，不建议在ICIs治疗前使用糖皮质激素来预防输注反应。


使用糖皮质激素会产生短期和长期不良事件（Adverse Events,AEs）风险。短期AEs包括感染、失眠、焦虑、糖尿病或葡萄糖耐受不良、高血压和皮肤变化等。长期使用糖皮质激素可能会增加机会性感染的风险。建议使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/d，持续≥4周）的患者，针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。对更长时间使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/d，持续≥6周）的患者，还要考虑使用抗真菌药物来预防真菌性肺炎。对于既往存在带状疱疹感染的患者，需警惕其再次激活，必要时行预防性抗病毒治疗。使用糖皮质激素产生的长期AEs包括骨质流失、骨折、白内障或青光眼、肌病、肾上腺功能不全、精神障碍、胃溃疡或十二指肠溃疡等。使用糖皮质激素的患者，如果正在使用非甾体抗炎药或抗凝药物，推荐同时使用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂治疗。为降低糖皮质激素导致的骨质流失，推荐口服补充维生素D3和钙，以及可行的负重活动。使用糖皮质激素超过3个月的患者推荐使用骨保护剂，如果既往存在骨质疏松症病史，则常规使用。对骨质疏松症或有骨质疏松风险但预期生存期长的患者推荐骨密度测试。长期使用激素也会增加上消化道出血、溃疡的风险，尤其有肝硬化、上消化道出血或溃疡病史的患者，建议充分了解这些患者的风险，提前处理，并密切监测病情。


在糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括TNF-a抑制剂(如英夫利西单抗)、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白等。需要注意的是，上述免疫抑制剂也有相应的不良反应，推荐在专科医师的指导下使用。


免疫治疗是一把双刃剑，在使用免疫治疗前，需谨慎评估其风险和益处，进行个体化的治疗决策，出现免疫相关毒性时，评估毒性分级，行分级管理，注意糖皮质激素等免疫抑制剂的副反应，根据患者恢复的情况制定后续诊疗方案。

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常春藤2027

关节痛和肌痛在使用ICIs过程中比较多见，临床研究显示关节痛发生率为1%~43%，肌痛为2%~20%，对患者的生活质量影响较大。最多见的是骨关节/肌肉类风湿样改变，如关节炎、肌炎、肌痛等。PD-1/PD-L1单抗、CTLA-单抗均可出现此类不良反应，更多见于PD-1/PD-L1单抗及联合免疫治疗，大小关节均可累及，在开始ICIs治疗的任何时间段都可发生。

类风湿性/骨骼肌毒性的临床表现主要包括:关节疼痛、肿胀，晨起活动不灵/晨僵持续约30~60分钟，NSAIDs或糖皮质激素可改善相关症状。ICIs引起的肌炎较为少见，但严重情况下会危及生命。PD-1/PD-L1单抗（1%）较CTLA-4（<1%）多见。肌炎患者可表现为无力，自近端肢体开始，站立、上臂抬举、活动受限，严重时可有肌痛。肌炎可有爆发性坏死情况，包括横纹肌溶解累及心肌而危及生命，需紧急救治。肌痛可表现为近端肢体或远端肢体疼痛，伴随严重乏力。

患者发生骨关节与肌毒性对其进行分级管理，必要时请风湿科诊或神经科会诊，用药至症状改善至≤G1后，逐渐减量4-6周。若6-8周后糖皮质激素剂量不能减少到10mg/d，则考虑使用缓解疾病的抗风湿性药物。建议所有中度症状以上的炎症性关节炎患者转风湿科治疗。如果患者症状持续时间>6周或每日泼尼松剂量>20mg（或等效其他药物），且无法在4周内减量至<10mg/d，也建议转风湿科或神经科就诊。若恢复到≤1级，在咨询风湿科医师的前提下，可考虑重启ICIs。

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鹿泉张

保存下来，慢慢学习！

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限量版1

谢谢分享

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大李子

总能提供很多有价值的文献

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