本帖最后由 橙色雨丝 于 2020-5-1 20:48 编辑
结外NK/T细胞淋巴瘤，是一个比较特殊的外周T细胞淋巴瘤亚型。一开始，是没有标准治疗方案的，一般借用B细胞淋巴瘤的经典方案CHOP来治疗，但效果欠佳。考虑到其耐药性较强，也尝试过EPOCH方案，但总的来说，以蒽环类药物为主的方案被发现不适用于结外NK/T细胞淋巴瘤。
后来的研究发现，NK/T细胞淋巴瘤的肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，而左旋门冬酰胺酶可以降解血清中的天门冬酰胺，抑制肿瘤细胞的蛋白质的合成，发挥抗肿瘤作用。于是，基于左旋门冬酰胺酶（或培门冬酶）的化疗方案开始得到广泛的应用。
最有名的是日本的SMILE方案（甲氨蝶呤，地塞米松，异环磷酰胺，左旋门冬酰胺酶，依托泊苷），用这个方案治疗，缓解率和生存率大大提高，SMILE一度成为“准”标准方案。但是此方案毒性极大，很少有人能顺利的完成下来，需要做各种的“改良”，其实就是降低剂量和减少周期。另外，培门冬酶出现后有时也被用来替代左旋门冬酰胺酶。
另一个很有名的方案是法国的AspaMetDex方案（左旋门冬酰胺酶，甲氨蝶呤，地塞米松），相对于SMILE方案来说保留了针对结外NK/T最有效的两个药物，即左旋门冬酰胺酶和甲氨蝶呤，而把毒性较大，效果却不是很突出的异环磷酰胺和依托泊苷省略了。
国内的医院也做了各种尝试。比较有意思的是，治疗选择上的偏好可以按地域来划分，比如说北肿在CHOP的基础上加上了左旋门冬酰胺酶，变成了L-CHOP或L-CEOP方案；郑州开发出改良的DDGP方案（地塞米松、顺铂、吉西他滨、培门冬酶）；广东喜欢用P-GEMOX方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）；上海的特色是MESA方案（甲氨喋呤、依托泊苷、地塞米松、培门冬酶）；另外还有GELOX方案、GOLD方案，等等，和前面的方案大同小异。其中，P-GEMOX进入了NCCN指南。
国内的这些方案，很难说哪个更好，因为彼此之间没有做过头对头的比较，各自在做临床研究的时候，基本上都把SMILE方案作为标杆。广东是鼻咽癌以及结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的高发地区，因此，他们的经验较多，这也是他们所倡导的P-GEMOX被NCCN指南所采纳的原因之一。
无论如何，目前基本的共识是，左旋门冬酰胺酶或培门冬酶，这是结外NK/T细胞淋巴瘤治疗必不可少的一个药物，不管年龄多大，基础情况多么不好，一定要争取用上，否则效果大打折扣。其它，比如说是用顺铂还是奥沙利铂（前者抗肿瘤作用更强，后者可耐受性更好），用吉西他滨还是依托泊苷（前者有一定的免疫激活作用，后者细胞毒作用更强，可以治疗噬血细胞综合症这个常见并发症），其实不是很重要，效果差不多，更多的是考虑一下耐受性的问题。主要的一个分歧在于，甲氨蝶呤到底用不用。
在SMILE方案中，甲氨蝶呤在治疗效果的贡献大概仅次于门冬酰胺酶，但在毒性的贡献上很有可能是第一。这个药在什么地方用的最多呢？急性淋巴细胞白血病。由此，我们可以大致的判断，在结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗上甲氨蝶呤适合于哪些情况，那就是：高侵袭性和中枢神经系统侵犯高风险的患者。
这样的患者怎么找出来呢？在基于非蒽环类药物的方案治疗的时代，有研究提出采用PINK预后模型，分别从年龄是否>60岁、分期为Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期、是否鼻型、是否累及远端淋巴结四个方面评分，有时还可以加上血浆EBV-DNA水平，成为PINK-E模型，对患者进行风险分层，据此制定个体化的治疗方案。然而，在临床实践中，至少2/3的患者的临床分期都是I/II期，根据广东某医院所做的一项回顾性研究，纳入研究的I/II期的患者如果按照PINK-E评分，90%以上都是低危，应该预后很好，但实际随访结果是5年总生存率77.4%，5年无进展生存率68.3%，并不符合预期。因此，他们建议了一个新的C-PINK模型，引入了血红蛋白是否低于100g/L和局部侵袭性（依据美国癌症联合会2002年TNM分期）这两个新的风险因子。其中，局部侵袭性这个概念很重要，至少80%的结外NK/T细胞淋巴瘤患者都是鼻型，同为Ann Abor分期II期的患者，TNM分期却有可能不同甚至相差较大，Ann Abor分期不能完全反映原发肿瘤的大小和范围，特别是向相邻组织散播的情况。这项研究的提示意义在于，TNM分期不好的患者，很可能也是高危患者，不要被PINK-E低评分的假象所迷惑。
对于那些PINK-E高危的患者，以及PINK-E中低危但TNM分期不好的患者，采用不包含甲氨蝶呤的方案可能有一定冒险。但另一方面，年龄大于60岁或肾功能不全的患者，使用甲氨蝶呤有困难甚至完全不可行，这时候，也许要考虑联合新药，比如说PD-1单抗来增加疗效和增强对中枢神经系统的保护。至于是在常规化疗期间与化疗联合，还是用在维持治疗阶段，而且这样做是否真的能够增加获益，有待前瞻性的随机临床研究来明确。
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