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非霍在治疗进展

已有 171660 次阅读2011-5-11 17:12 |

盘点2008:非霍奇金淋巴瘤研究进展

  非霍奇金淋巴瘤(NHL)是目前发病率增长速度最快的恶性肿瘤,已占我国常见恶性肿瘤的第八位。随着研究的深入,目前对NHL病理诊断分型、分期、治疗方法和残留病灶评价等多方面均有了较大的进展,对提高其治愈率有很大的意义。

    淋巴瘤分类更细化

    如何尽快熟悉淋巴瘤WHO 2008病理学新分类,是临床医师和病理医师在2009年面临的挑战。

     NHL病理形态复杂多样,诊断时必须明确患者隶属何种类型,才有利于临床医师制定正确的治疗策略。20089月,淋巴瘤WHO 2008分类正式公布。按照该分类,NHL仍然分为B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类。

     B细胞性淋巴瘤中,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在原有亚型基础上,增加了许多新亚型,包括原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的DLBCL、原发性渗出性淋巴瘤、非特定类型的DLBCL、富T/组织细胞大B细胞淋巴瘤、伴相关慢性炎症的DLBCL、原发于中枢神经系统的DLBCLEB病毒(EBV)阳性的老年性DLBCL、原发性皮肤性DLBCL(腿型)、淋巴瘤样肉芽肿、起源于人类疱疹病毒8(HHV8)相关多中心性卡斯尔曼(Castleman)病的淋巴瘤等。滤泡性淋巴瘤(FL)的诊断中必须指出是否有弥漫性区域,同时也提出了几种新亚型,包括胃肠 FL、儿童 FL、滤泡内肿瘤 (FL in situ)和原发皮肤滤泡中心淋巴瘤。

     NK/T细胞淋巴瘤也增加了几种新亚型,包括儿童EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病(伴慢性活动性EBV感染)、牛痘水疱样淋巴瘤、进展性原发皮肤上皮CD8阳性的细胞毒T细胞淋巴瘤、原发皮肤γ-σT细胞淋巴瘤、原发皮肤CD4阳性的中/T细胞淋巴瘤。间变大细胞淋巴瘤也分成ALK阳性和ALK阴性两种亚型。

    PET疗效评价显价值

    IHP2007淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET/CT检查,治疗后PET/CTDLBCL有较好的预后预测价值,但对T细胞淋巴瘤的作用不大。

     目前研究显示,对于DLBCL,在初始治疗后进行PET/CT检查具有显著的预后预测价值。然而,在临床实践中,常常会遇到PET/CT结果不能确定阳性还是阴性的情况。2008年,美国梅奥(Mayo)临床医学中心托马斯(Thomas)等对139DLBCL患者的资料进行了分析。PET报告阴性组和不确定组的3年无事件生存率分别为80%61%PET报告阴性组、不确定组和阳性组的3年总生存率分别为86%82%51%(P<0.0001)。该研究的结论为,治疗后PET结果不确定的DLBCL患者,生存情况与阴性结果者更为相似,治疗前进行改良国际预后指数(R-IPI)评分可进一步提高预后判断的准确性。

     不过,对于预后较B细胞淋巴瘤更差的T细胞淋巴瘤, PET/CT也许不是有效的疗效预测手段。美国M.D.安德森癌症中心的卡尔特列拉(Cultrera)等开展的研究证实,2~4疗程后PET/CT示完全缓解(CR)T细胞淋巴瘤患者,在8个月内仍然很有可能复发。

    DLBCL治疗有进展

    密集R-CHOP有可能提高老年DLBCL的治疗效果,同期R-EPOCH治疗HIV相关DLBCL疗效较好,但都必须注意毒性。来那度胺、 temsirolimusMGCD0103SGN-40对复发难治性病变有较好疗效,GROC方案是复发进展性NHL的有效挽救方案。

    老年患者

    对于DLBCL,目前广泛接受的标准治疗为6~8疗程的CHOP方案联合利妥昔单抗(R)。然而对于R的应用,其最佳剂量和疗程数仍然不是十分明确。

     德国高度恶性淋巴瘤研究组(DSHNHL-R-CHOP-14)研究表明,采用6疗程双周CHOP联合12R治疗方案,与6疗程双周CHOP8R治疗方案相比,可提高患者R血药浓度,也提高了IPI3~5的高危老年DLBCL患者的CR(68%81%)1年无事件生存率(65%74%)

    HIV相关DLBCL

    既往研究提示,对于人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的B细胞淋巴瘤,EPOCH方案具有良好的疗效,但是当在其基础上加用R时感染风险明显增加,HIV感染患者是否能耐受值得进一步探索。

     美国一项多中心随机Ⅱ期临床试验对106HIV相关B细胞淋巴瘤(74%DLBCL)患者给予R-EPOCH同期治疗(A)EPOCH序贯R治疗(B)。结果发现同期R-EPOCH未增加严重的毒性,而且疗效得以保证,AB组的完全缓解/完全缓解不确定率(CR/CRu)分别为69%53%1年无失败生存率(FFS)分别为78%68%

    R治疗的病毒感染问题

    R能明显改善B细胞淋巴瘤的疗效,但抑制了体液免疫的功能,增加了感染的机会。2004年美国FDA就已经提醒应用R的患者注意乙肝病毒感染的情况,最近又提出注意进展性多灶性白质脑病(PML)的危险。PML是一种脑脱髓鞘病变,由潜伏的JC多瘤病毒再活化引起。R是一种可以耗竭B细胞的单克隆抗体,与多种病毒的再激活相关。有研究表明R治疗和化疗后引起的细胞免疫失调也促进了PML的发展。

    复发、难治性病变

    复发NHL的治疗方案一般是在成功挽救性治疗的基础上加自体干细胞移植(ASCT)支持下的超大剂量化疗。如何探索一种更加高效低毒的挽救性方案是复发NHL治疗成功的关键之一。卡巴尼拉斯(Cabanillas)等设计了以吉西他滨、奥沙利铂和R为基础的 GROC方案,研究证实,该方案对具有不良预后因素(如年龄偏大、难治性淋巴瘤)的患者仍为有效的挽救方案,其疗效与DHAPESHAPRICE方案相当,但血液学和非血液学毒性显著降低。由于这一方案具有低毒高效的特点,值得进一步研究是否可作为复发侵袭性NHL的一线方案。

     美国的楚兹曼(Czuczman)等报告,对于复发或耐药侵袭性NHL,来那度胺治疗安全有效,有效率为28%,肿瘤负荷小且距离末次R治疗时间间隔长的患者疗效更佳。

     美国芝加哥大学的史密斯(Smith)等进行的Ⅱ期多中心研究表明,细胞生长抑制剂temsirolimus单药治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤(非套细胞),治疗≥2疗程者的客观有效率为46%(26/56),治疗总有效率(意向治疗分析)35%(26/74)

     MGCD0103是一种口服同型选择性组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的一项开放性Ⅱ期研究中期分析结果表明,MGCD0103对于复发难治性成人DLBCLFL有显著的抗肿瘤活性,17例进行了CT再评价的DLBCL患者有效率达23.5%10例进行肿瘤评价的FL患者均获得部分缓解。治疗毒性也容易控制。

     SGN-40CD40的人源化单克隆抗体,阿德瓦尼(Advani)等设计的多中心Ⅱ期开放临床试验显示,其对于复发难治性DLBCL的总有效率为10%24%的患者疾病稳定。治疗一般耐受性良好。这些结果进一步支持SGN-40联合化疗治疗NHL

  体能状态较好的老年MCL患者在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持下可以耐受相对密集的治疗。

    PET-CTMCL复发累及气管末端

  套细胞淋巴瘤:关注老年患者治疗

   在一项开放随机对照Ⅲ期临床试验中,赫斯(Hess)等对比了temsirolimus和常规治疗方案对复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的疗效。患者随机分成三组:第一组每周静脉给予temsirolimus 175 mg,连续治疗三周后,再每周一次给予该药75 mg维持治疗(175/75);第二组维持治疗剂量为25 mg(175/25);第三组患者则接受常规单药化疗(IC)。结果显示,与IC组相比,175/75组有效率更高,无进展生存(PFS)期更长,总生存(OS)也有获益趋势。另外,近期的两项Ⅱ期临床试验(NHL-002NHL-003)显示,来那度胺单药对复发性MCL有良好的疗效,而且毒性多可耐受。

  约有50%MCL患者年龄超过65岁,他们多数不适合大剂量化疗或自体干细胞移植(ASCT),还没有令人满意的标准治疗方法。一项前瞻性临床试验对65岁以上老年患者采用延长的标准剂量诱导治疗(10个周期)及利妥昔单抗(R)维持治疗。诱导治疗方案为:第135周期为标准剂量的R-CHOP方案;第24周期为R 375mg/m2×1,阿糖胞苷(AraC)1g/m2 q12h×4(R-AraC);第6~8周期为R-AraC与氟达拉滨(25 mg/m2×2);第9~10周期为CHOP方案。治疗有效的患者继续接受维持治疗(2个月R 375 mg/m2,共12)。共有34例患者入组,治疗后完全缓解(CR)23例,完全缓解不确定(CRu)6例,部分缓解(PR)3例,疾病进展(PD)1例,未评估1例。平均随访26个月,30个月时无事件生存(EFS)率为72%PFS率为77%OS率为80%。结果表明,体能状态较好的老年MCL患者在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持下可以耐受相对密集的治疗。与CHOP方案等相比,AraC和氟达拉滨增加了有效率,延长了EFS期、至疾病进展时间(TTP)OS期。

  苯达莫司汀应被视为晚期B-CLL的一线化疗。Vorinostat对复发/难治的FLMZL有良好的抗肿瘤活性。

  滤泡性淋巴瘤(Ⅲ级)

  惰性NHL:关注新药及新疗法

  苯达莫司汀是一种嘌呤类似物/烷化剂杂交产物,有独特的作用机制。一项多中心随机Ⅲ期临床试验显示,初治晚期(Binet B/C)B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)患者中,162例苯达莫司汀治疗者的客观有效率(ORR)显著高于157例苯丁酸氮芥治疗者(67%30%P<0.0001),两者的中位PFS分别为21.5个月和8.3个月(P<0.0001)OS无显著差异。苯达莫司汀提供了比苯丁酸氮芥更显著的疗效,毒性可耐受,应被视为晚期B-CLL患者的一线化疗药物。

  滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)MCL等惰性淋巴瘤在接受标准化疗一段时间后会复发,亟待有新的治疗方法。2008年美国血液病学会(ASH)年会报告,辛二酰苯胺异羟肟酸(vorinostat)对复发/难治的FLMZL有良好的抗肿瘤活性。35例复发难治的FLMZLMCL患者接受该药口服治疗,有6例获CR4例获PR,总有效率(CR+PR)29%。有10例患者获得了组织学缓解,其中FL患者8例,MZL患者2(对于FLMZL而言,组织学总缓解率为37%),但MCL患者均未达组织学缓解。在12个月的中位随访期间,患者中位PFS7个月,其中有5例超过18个月。另外,2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了抗CD80单克隆抗体加利昔单抗(galiximab)联合R治疗复发/难治FL的长期安全性和有效性数据。中位随访45个月显示,患者中位PFS12.2个月,20%的患者PFS超过2年,37%的患者不需要额外的淋巴瘤治疗时间(TTNT)至少持续2年,28%的患者TTNT超过3年。

  多数局限期胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤患者清除幽门螺杆菌(Hp)后可获得长期缓解。2008ASCO年会报告的一项研究对120例ⅠEMALT淋巴瘤患者随访了122个月。结果显示,清除Hp80%的患者获得组织学CR,其中80%为持续性CR(CCR)17%在中位随访32个月时发生组织学残留病灶(hRD),观察等待后除1例患者外均获得第二次CR。通过卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)分析预计平均生存期为147个月。值得注意的是,在24例患者中出现了第二原发肿瘤。

  EBV DNA对预测结外鼻型NK/T NHL的预后有一定价值。结外鼻型NK/T NHL的分期系统值得进一步研究。

  EB病毒

  T /NK细胞淋巴瘤:关注疗效预测

  EB病毒(EBV)T-NHL中的检出率较B-NHL高,外周血游离EBV DNA浓度与鼻咽癌患者的诊治及预后可能有密切的关系。我们进行的一项前瞻性多中心的研究表明,125例经病理学证实的T-NHL患者的外周血游离EBV DNA阳性率为39.2%,其中结外鼻型NK/T细胞性淋巴瘤(NKTL)患者阳性率最高(69.4%)。在所有患者中,外周血游离EBV DNA阳性组CR率较阴性组低(38.8%57.9%P=0.037),复发率则较阴性组高(42.1%18.2%P=0.045)。随着该DNA浓度的升高,患者5年无疾病生存(DFS)(阴性组74.4%、低浓度组62.9%、高浓度组25.7%P=0.015)5OS(阴性组60.2%、低浓度组52.6%、高浓度组42.9%P=0.030)呈线性下降。亚组分析显示,NKTL患者中,外周血游离EBV DNA阳性组CR率较阴性组低(29.4%73.3%P=0.004),但两组间复发率、DFS率及OS率均无显著差异。

  在恶性肿瘤中最常用于预测疗效和预后的是分期系统,但目前淋巴瘤Ann Abor分期系统是为霍奇金淋巴瘤设计的,已发现其应用于NHL有明显的缺陷。我们在2008ASCO大会上提出了一个NKTL新分期系统,并分析了新系统在该病中的预后预测价值。按照新分期系统,T3/T4为有局部侵袭情况。根据局部侵袭情况的有无,无淋巴结受累的局限性病变被分为Ⅰ期和Ⅱ期;伴有颈部区域淋巴结受累的局限性病变被定义为Ⅲ期;其他具有播散病变的情况均为IV期。按Ann Arbor分期系统,所有被评价患者中Ⅰ~Ⅳ期比例分别为55%31%3%11%,而根据我们的新分期系统,则分别有29%26%32%13%的患者被分入Ⅰ~Ⅳ期,与Ann Arbor系统相比,新系统能更均衡地分期。新分期系统Ⅰ~Ⅳ期患者的5年生存率分别为67%45%32%11%(P<0.001)。新分期系统能比较准确地预测NKTL患者预后,并为进一步的分层治疗打下基础,显示出较好的应用前景。

  T-NHL治疗方面,雷默(Reimer)等报告,清髓性治疗和一线ASCT对外周T细胞淋巴瘤(PTCL)有确切的疗效,接受清髓治疗的患者经ASCT治疗后56%CR8%PR,获得CR的患者3OSPFS概率分别为53%36%。另外,2008ASH年会公布的一项多中心Ⅱ期临床试验显示,对于皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),一种组蛋白去乙酰酶抑制剂(panobinostat)已显示出可喜的临床疗效。

  中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科     林桐榆

 


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