| 作者：天津医科大学肿瘤医院血液科 张翼 张擎 王亚非 原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤（PGI-NHL）是目前最常见的原发结外NHL，近年来发病率逐渐升高。PGI-NHL好发部位为胃、小肠和结直肠，最常见的病理类型是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、常见于胃部的黏膜相关淋巴组织NHL（MALT淋巴瘤）及多见于肠部的滤泡性淋巴瘤，其他类型总比例不足5%。 一、临床症状和常见体征 PGI-NHL的临床表现缺乏特异性，包括腹痛、恶心、呕吐、梗阻症状和出血等，其诊断主要依靠胃肠镜或手术活检病理标本。有研究表明，胃、小肠、大肠三组PGI-NHL的临床表现均以腹痛发生率最高。 由于PGI-NHL病变多起源于黏膜下，对食物消化、吸收的影响较小，所以贫血的发生率虽然较高，但多为轻度贫血，且发热、盗汗、消瘦、恶液质等少见。故应注意，当内镜下呈恶性病变但患者全身情况相对较好时，要高度警惕本病。 就预后而言，胃淋巴瘤疗效和预后比肠道淋巴瘤好。小肠淋巴瘤病程较胃淋巴瘤更短，症状更明显；而大肠淋巴瘤相对较为少见，症状不如小肠病变者明显。 二、分期 关于PGI-NHL的分期，长期以来存在争论，争论的焦点主要是：①若累及膈上淋巴结，是否为Ⅲ期或直接定义为Ⅳ期；②影像学手段如超声内镜检测胃肠道黏膜累及深度等是否可作为分期的依据。目前的分期方法主要有lugano、Ann Arbor及TMN分期等，其中以lugano分期最为常用（见表）。  三、个体化治疗 目前多数学者认为，胃肠道淋巴瘤的治疗应根据患者的一般情况、发病急缓、病理类型及临床分期，施行个体化的治疗原则。对于早期低度恶性胃MALT，应首先检测幽门螺杆菌（Hp），阳性者首选抗Hp治疗；对于肠道淋巴瘤、晚期低度恶性胃MALT淋巴瘤及高度恶性胃MALT 淋巴瘤，应首选手术治疗，并根据情况辅助放、化疗。 （一） 手术治疗 近20年来，PGI-NHL手术治疗的地位有所下降，而化疗、放疗甚至内窥镜治疗的地位上升。 目前的争议主要集中于手术对胃DLBCL的治疗价值。有研究认为，对于胃Ⅰ~Ⅱ期DLBCL患者，手术联合化疗的疗效并不优于化疗联合放疗。此外，对于出现消化道出血、梗阻或穿孔等合并症或不能排除消化道癌者，应积极手术探查，明确诊断和正确分期。当胃肠MALT 淋巴瘤出现大细胞转化后对抗菌治疗不敏感时，也可考虑手术治疗。 （二）化疗 目前对于单纯化疗或联合放疗能否取代外科手术仍存在争论，但总体上呈现由外科手术向单纯化疗转变的趋势。 主张PGI-NHL单纯化疗的研究者认为，单用化疗就可以取得良好的生存，且可提高患者生活质量。前瞻性研究显示，Ⅰ~Ⅳ期PGI-NHL经手术切除病灶后再加用化疗的长期无瘤生存率，与单纯给予强化疗相近（82.6%和85%）。另外，由于内窥镜技术和免疫组化的进步，使PGI-NHL的诊断对外科手术的依赖性明显降低。所以，一些学者认为，应避免将外科手术作为PGI-NHL的一线治疗。 （三）抗Hp治疗 目前业内对“Hp感染是胃MALT淋巴瘤的始动因素”这一观点已形成共识，根除Hp可治愈绝大多数早期胃MALT淋巴瘤。对于根除Hp治疗，现有的共识如下。 1. 确定疾病分期。对早期胃MALT淋巴瘤，根除Hp治疗的有效率近75%，这类患者应长期随访监测复发或进展；对晚期胃MALT淋巴瘤，即使疗效欠佳，也应在手术或化疗前根除Hp，以减少肿瘤复发。 2. 明确Hp感染状态。Hp阴性者对抗Hp治疗无反应，但有学者提出，早期胃MALT淋巴瘤即使Hp阴性，也适合单独应用根除Hp治疗。 3. 评价肿瘤浸润深度和范围。治疗前肿瘤浸润深度和淋巴结转移的判断以超声胃镜的准确性最高；胃MALT淋巴瘤对抗Hp治疗的反应因肿瘤浸润深度的不同而不同，浸润越深，肿瘤消退率越低；尚未见有淋巴结转移的胃MALT淋巴瘤患者对抗Hp治疗有效。 有较高Hp根除率的方案是以质子泵抑制剂（PPI）为基础、含克拉霉素的标准三联疗法和含铋剂四联疗法。鉴于我国可普遍获得含铋剂，且PPI联合含铋剂的四联疗法可一定程度上克服Hp对克拉霉素的耐药，因此，含铋剂四联疗法应作为我国最主要的一线治疗方案。 值得一提的是，尽管抗生素治疗后缓解率高，但治疗后定期检查非常重要。因为Hp的再次感染往往与肿瘤复发相关。
（四）放疗
MALT淋巴瘤 由于胃肠道MALT淋巴瘤与Hp感染紧密相关，目前抗生素已作为Ⅰ、Ⅱ期原发胃肠道MALT淋巴瘤的首选治疗。根据美国国立癌症综合网络（NCCN）治疗指南，对于Ⅰ、Ⅱ期Hp阳性患者，应先行抗Hp治疗，再根据抗感染治疗的效果和残留淋巴瘤的情况确定后续治疗，如继续观察、放疗或二线抗生素治疗等；如果Hp为阴性，则首选放疗。 一般行全胃照射30~35 Gy，再根据具体情况调整；多为受累野放疗，包括全胃、胃周淋巴结，有时包括腹腔淋巴结或膈下淋巴结。 放疗时须注意：放疗中胃的精确定位难度较大，同时要尽量避免对左肾和肝脏的照射，必要时可采用适形、调强等精确放疗技术。放疗前进行PET-CT可能更有利于放射范围的确立。 DLBCL 胃是较常见的DLBCL结外受侵的部位。由于全胃对放射线的耐受有限，即使采用精确放疗技术，仍难以达到局部根治性治疗剂量。因此， 放疗一般作为手术或化疗的补充治疗，除了针对少数不能耐受手术或化疗的患者，放疗很少单独应用于治疗原发胃DLBCL。 （五）靶向治疗 由于绝大多数胃MALT淋巴瘤为B细胞性，表达CD20抗原，故有中心开展对利妥昔单抗治疗胃肠道MALT淋巴瘤的研究。美国NCCN指南指出，对于早期的MALT淋巴瘤（Ⅰ或Ⅱ期）且Hp阴性的患者，如果存在放疗禁忌证或无法耐受放疗带来的不良反应时，可选择单用利妥昔单抗治疗。而对于胃肠道的DLBCL，无论是原发还是由MALT转化而来，其治疗原则等同原发结内的DLBCL，一线治疗推荐利妥昔单抗。 四、我们的工作 笔者所在中心也对原发胃肠道的淋巴瘤进行了积极的探索，回顾性分析了103例胃MALT淋巴瘤患者的病例资料。结果显示：多数患者起病隐袭，无特异性临床表现，以腹痛、腹部不适、体重减轻、纳差、恶心、呕吐等症状为主；非手术治疗组和手术治疗组的5年总生存（OS）率分别为78.9%和60.4%，无显著差异；非手术治疗组的5年无进展生存（PFS）率（52.8%）显著高于手术治疗组（31.7%，P=0.023）；Hp感染率为91.2%，抗Hp治疗临床有效率达100%。预后相关分析提示，B症状、分期、淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分是影响患者OS的独立不良因素。 我们还对162例原发胃的DLBCL患者临床资料进行了分析，发现无论是PFS还是OS，单纯化疗组与单纯手术或手术联合化疗组，三组均无显著差异。因此，对于原发胃的淋巴瘤，我们建议内科治疗为主，尽量避免手术创伤。 |
洪飞发表于2013-03-26 23:17:47
作者：天津医科大学肿瘤医院血液科 张翼 张擎 王亚非
原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤（PGI-NHL）是目前最常见的原发结外NHL，近年来发病率逐渐升高。PGI-NHL好发部位为胃、小肠和结直肠，最常见的病理类型是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、常见于胃部的黏膜相关淋巴组织NHL（MALT淋巴瘤）及多见于肠部的滤泡性淋巴瘤，其他类型总比例不足5%。
一、临床症状和常见体征
PGI-NHL的临床表现缺乏特异性，包括腹痛、恶心、呕吐、梗阻症状和出血等，其诊断主要依靠胃肠镜或手术活检病理标本。有研究表明，胃、小肠、大肠三组PGI-NHL的临床表现均以腹痛发生率最高。 由于PGI-NHL病变多起源于黏膜下，对食物消化、吸收的影响较小，所以贫血的发生率虽然较高，但多为轻度贫血，且发热、盗汗、消瘦、恶液质等少见。故应注意，当内镜下呈恶性病变但患者全身情况相对较好时，要高度警惕本病。
就预后而言，胃淋巴瘤疗效和预后比肠道淋巴瘤好。小肠淋巴瘤病程较胃淋巴瘤更短，症状更明显；而大肠淋巴瘤相对较为少见，症状不如小肠病变者明显。
二、分期
关于PGI-NHL的分期，长期以来存在争论，争论的焦点主要是：①若累及膈上淋巴结，是否为Ⅲ期或直接定义为Ⅳ期；②影像学手段如超声内镜检测胃肠道黏膜累及深度等是否可作为分期的依据。目前的分期方法主要有lugano、Ann Arbor及TMN分期等，其中以lugano分期最为常用（见表）。
三、个体化治疗
目前多数学者认为，胃肠道淋巴瘤的治疗应根据患者的一般情况、发病急缓、病理类型及临床分期，施行个体化的治疗原则。对于早期低度恶性胃MALT，应首先检测幽门螺杆菌（Hp），阳性者首选抗Hp治疗；对于肠道淋巴瘤、晚期低度恶性胃MALT淋巴瘤及高度恶性胃MALT 淋巴瘤，应首选手术治疗，并根据情况辅助放、化疗。
（一） 手术治疗
近20年来，PGI-NHL手术治疗的地位有所下降，而化疗、放疗甚至内窥镜治疗的地位上升。
目前的争议主要集中于手术对胃DLBCL的治疗价值。有研究认为，对于胃Ⅰ~Ⅱ期DLBCL患者，手术联合化疗的疗效并不优于化疗联合放疗。此外，对于出现消化道出血、梗阻或穿孔等合并症或不能排除消化道癌者，应积极手术探查，明确诊断和正确分期。当胃肠MALT 淋巴瘤出现大细胞转化后对抗菌治疗不敏感时，也可考虑手术治疗。
（二）化疗
目前对于单纯化疗或联合放疗能否取代外科手术仍存在争论，但总体上呈现由外科手术向单纯化疗转变的趋势。 主张PGI-NHL单纯化疗的研究者认为，单用化疗就可以取得良好的生存，且可提高患者生活质量。前瞻性研究显示，Ⅰ~Ⅳ期PGI-NHL经手术切除病灶后再加用化疗的长期无瘤生存率，与单纯给予强化疗相近（82.6%和85%）。另外，由于内窥镜技术和免疫组化的进步，使PGI-NHL的诊断对外科手术的依赖性明显降低。所以，一些学者认为，应避免将外科手术作为PGI-NHL的一线治疗。
（三）抗Hp治疗
目前业内对“Hp感染是胃MALT淋巴瘤的始动因素”这一观点已形成共识，根除Hp可治愈绝大多数早期胃MALT淋巴瘤。对于根除Hp治疗，现有的共识如下。
1. 确定疾病分期。对早期胃MALT淋巴瘤，根除Hp治疗的有效率近75%，这类患者应长期随访监测复发或进展；对晚期胃MALT淋巴瘤，即使疗效欠佳，也应在手术或化疗前根除Hp，以减少肿瘤复发。
2. 明确Hp感染状态。Hp阴性者对抗Hp治疗无反应，但有学者提出，早期胃MALT淋巴瘤即使Hp阴性，也适合单独应用根除Hp治疗。
3. 评价肿瘤浸润深度和范围。治疗前肿瘤浸润深度和淋巴结转移的判断以超声胃镜的准确性最高；胃MALT淋巴瘤对抗Hp治疗的反应因肿瘤浸润深度的不同而不同，浸润越深，肿瘤消退率越低；尚未见有淋巴结转移的胃MALT淋巴瘤患者对抗Hp治疗有效。
有较高Hp根除率的方案是以质子泵抑制剂（PPI）为基础、含克拉霉素的标准三联疗法和含铋剂四联疗法。鉴于我国可普遍获得含铋剂，且PPI联合含铋剂的四联疗法可一定程度上克服Hp对克拉霉素的耐药，因此，含铋剂四联疗法应作为我国最主要的一线治疗方案。
值得一提的是，尽管抗生素治疗后缓解率高，但治疗后定期检查非常重要。因为Hp的再次感染往往与肿瘤复发相关。
（四）放疗
MALT淋巴瘤 由于胃肠道MALT淋巴瘤与Hp感染紧密相关，目前抗生素已作为Ⅰ、Ⅱ期原发胃肠道MALT淋巴瘤的首选治疗。根据美国国立癌症综合网络（NCCN）治疗指南，对于Ⅰ、Ⅱ期Hp阳性患者，应先行抗Hp治疗，再根据抗感染治疗的效果和残留淋巴瘤的情况确定后续治疗，如继续观察、放疗或二线抗生素治疗等；如果Hp为阴性，则首选放疗。
一般行全胃照射30~35 Gy，再根据具体情况调整；多为受累野放疗，包括全胃、胃周淋巴结，有时包括腹腔淋巴结或膈下淋巴结。
放疗时须注意：放疗中胃的精确定位难度较大，同时要尽量避免对左肾和肝脏的照射，必要时可采用适形、调强等精确放疗技术。放疗前进行PET-CT可能更有利于放射范围的确立。
DLBCL 胃是较常见的DLBCL结外受侵的部位。由于全胃对放射线的耐受有限，即使采用精确放疗技术，仍难以达到局部根治性治疗剂量。因此， 放疗一般作为手术或化疗的补充治疗，除了针对少数不能耐受手术或化疗的患者，放疗很少单独应用于治疗原发胃DLBCL。
（五）靶向治疗
由于绝大多数胃MALT淋巴瘤为B细胞性，表达CD20抗原，故有中心开展对利妥昔单抗治疗胃肠道MALT淋巴瘤的研究。美国NCCN指南指出，对于早期的MALT淋巴瘤（Ⅰ或Ⅱ期）且Hp阴性的患者，如果存在放疗禁忌证或无法耐受放疗带来的不良反应时，可选择单用利妥昔单抗治疗。而对于胃肠道的DLBCL，无论是原发还是由MALT转化而来，其治疗原则等同原发结内的DLBCL，一线治疗推荐利妥昔单抗。
四、我们的工作
笔者所在中心也对原发胃肠道的淋巴瘤进行了积极的探索，回顾性分析了103例胃MALT淋巴瘤患者的病例资料。结果显示：多数患者起病隐袭，无特异性临床表现，以腹痛、腹部不适、体重减轻、纳差、恶心、呕吐等症状为主；非手术治疗组和手术治疗组的5年总生存（OS）率分别为78.9%和60.4%，无显著差异；非手术治疗组的5年无进展生存（PFS）率（52.8%）显著高于手术治疗组（31.7%，P=0.023）；Hp感染率为91.2%，抗Hp治疗临床有效率达100%。预后相关分析提示，B症状、分期、淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分是影响患者OS的独立不良因素。
我们还对162例原发胃的DLBCL患者临床资料进行了分析，发现无论是PFS还是OS，单纯化疗组与单纯手术或手术联合化疗组，三组均无显著差异。因此，对于原发胃的淋巴瘤，我们建议内科治疗为主，尽量避免手术创伤。
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