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[基础知识] R-CHOP方案之:阿霉素(二)

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发表于 2016-1-27 09:38:47 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
本帖最后由 橙色雨丝 于 2016-1-27 09:43 编辑

这篇我们来介绍一下CHOP方案中的大杀器阿霉素,西天取经的真英雄孙悟空。

关于阿霉素,就像孙悟空72变一样,鉴别它的真身有点难,因为它有很多变种,例如表阿霉素、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素,也有叫多柔比星、表柔比星、吡柔比星的,还有法玛新、里葆多……。为了解释清楚,我们需要先回顾一下历史。

上个世纪50年代,有一家意大利公司开始系统的在土壤微生物中寻找和分离具有抗肿瘤作用的化合物。结果在一座13世纪的城堡附近的土壤中分离出一种细菌,这种细菌可以产生一种类似红色染料的物质,这种物质具有强烈的抗肿瘤的活性。由于在同一时间一家法国公司也发现了这个东西,于是两组人员共同将其命名为DaunorubicinDauni-是曾经居住在这片地方的罗马前部落的名字,rubis是法语中红色的意思,代表这个化合物的颜色。这个物质,就是我们现在也还在用着的柔红霉素,即阿霉素的前身。

后来的研究发现,这个细菌有一个小小的变种,可以产生一种抗肿瘤活性更强的化合物,于是将其命名为Doxorubicin,即多柔比星。在多柔比星作为药品正式上市的时候,起的商品名叫做Adriamycin,借用的是发现这个药的意大利小镇旁边的亚得里亚海,即Adriatic Sea,所以,也有人把它叫做亚得里亚霉素。至于表柔比星,吡柔比星等,都是多柔比星的同分异构体,也就是说在分子结构上稍有变化,性能基本相同,可以认为是互可替代的药物。

这下明白了吧?就算是孙悟空不也是有多种称呼吗?齐天大圣,美猴王,弼马温,大师兄,至尊宝,臭猴子……
swk.png
图一:以前叫人家“小甜甜”,现在变成“牛夫人”了

既然敢自比齐天大圣,自然应该有超强的武功喽?没错,阿霉素的抗肿瘤能力是真强,当然毒性也是真大。国内的病友把它叫做“红药水”,国外的病友把它叫做“red devil”(红色的魔鬼),因为它有一种很诡异的玫瑰红颜色,打进身体后尿出来的尿也是这个颜色,大家对它是即恨又怕。关于它抗肿瘤的机理也是比较有意思的。先上图:
ams.png
图二:阿霉素干扰DNA复制

图中绿色的就是DNA双螺旋,可以看见这一段DNA的上下分别被插入了一个阿霉素分子。没错,阿霉素就是这样的,一旦进入细胞,它就跑到细胞核里,然后强行嵌入到DNA的结构中,于是这个细胞的麻烦就来了。我们知道,细胞在进行有丝分裂的时候,先要把DNA的双螺旋解开,然后每根单链分别和新合成的DNA单链配对,于是就成了两对独立的DNA双螺旋,分别归属于分裂后形成的两个子细胞。DNA解链的过程,就好像我们的衣服拉链,把拉链头往下拉,就解开了。在细胞核里,有一个叫做replisome(复制体)的东西就是干这个的,它包含一种叫做解旋酶的东西,相当于拉链头。(注意,在生物学上,有许许多多目前还没有完全被搞清楚的东西,凡是名字后缀是-some的,就属于这一类,中文翻译过来,我们都管它叫做什么什么“体”,因为它究竟是由什么构成的,为什么会有这样的功能,目前还不是很清楚)。总之,当拉链头/解旋酶工作到被阿霉素嵌入的DNA的部位的时候,就会被“卡住”,也就是说拉链解不开也合不上了!这实在是一件让细胞头疼的事,上不去下不来的,何况阿霉素卡住的不是一个地方,而是很多地方,无论解旋酶怎么努力,都是白搭。其结果是,这个细胞由于无法进行自我复制和繁衍后代,只好郁闷而死!不仅如此,阿霉素还会干扰RNA聚合酶的作用,防止DNARNA的转录,没有RNA转录,就没有蛋白质合成,没有蛋白质合成,这个细胞就算是废了!另外,阿霉素还会产生很多氧自由基,这些自由基在体内乱跑,会把DNA单链直接击断,这一招就好比断子绝孙脚,煞是阴毒,如果影响的只是肿瘤细胞,那就皆大欢喜了。可是,由于心脏组织缺少过氧化氢酶,抗氧化能力弱,心肌细胞的线粒体DNA极易被氧自由基损伤,因此,虽然阿霉素会让人脱发脱的像葛优,呕吐难受的像病狗,但它的剂量限制性的毒性主要体现在心脏上,这是我们要重点探讨的问题。

下面是目前关于蒽环类药物(含阿霉素)的心脏毒性防治的共识:1)不存在真正意义上的“安全剂量”,第一次使用就有可能造成心脏损害-没有谁是绝对安全的;2)心脏毒性按发生早晚可以分为急性(几天内)、慢性(一年内)和迟发性的(一年后)-没有哪个时间段是绝对安全的;3)对心脏的器质性损害随累计剂量增加而增加且不可逆-没有可能回到从前;4)阿霉素推荐使用的最大累计剂量是550mg/m2,超此剂量,发生心衰的可能性接近30%,超过700mg/m2,接近50%。表阿霉素、吡喃阿霉素的最大推荐剂量大约是阿霉素的两倍;5)目前唯一有明确的临床证据证实可以保护心脏但又不影响阿霉素疗效的药物是右丙亚胺。

时不时的有病友说自己前后做过十几次CHOP,也见过一些“砖家”让已经做过8个疗程CHOP的病友继续用CHOP“维持治疗”一两年,对此我只能表示无语。除了右丙亚胺外,还有一些办法可以降低阿霉素毒性的。比如说,用EPOCH方案代替CHOP方案,两者之间只差一个药,但是前者用的是96小时连续滴注,阿霉素的峰值浓度远低于后者,对心脏的损害明显降低。再比如说用脂质体阿霉素,因为有缓释作用,对心脏的保护也较好。

但是有一个问题需要说清楚,那就是:无论是心脏毒性低于阿霉素的表阿霉素、吡喃阿霉素,还是更加高大上的脂质体阿霉素,在美国的应用都不如在中国广泛。原因大概是这样的:1)美国医生会严格控制阿霉素的累计剂量,无论什么原因八个疗程的CHOP就封顶了,其实就算没有心脏的问题也不该再用了,八个疗程都不行的话为什么还不换方案?2)对表阿霉素、吡喃阿霉素的使用还存在一些争议,有些文献说虽然这些药能减少急性心衰的发生,但是慢性的以及迟发性的心脏问题发生的几率并不比阿霉素低,特别是如果在规定剂量上限内使用的话,并没有发现这几个药的心脏毒性有什么区别;3)脂质体阿霉素太贵,即便是在美帝也有很多人承受不了,表阿霉素等也比普通阿霉素要贵,既然效果相同,为什么要用贵的?

这个问题恐怕大师兄自己也回答不了。

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发表于 2016-1-27 12:53:38 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
病理会诊:专家看切片
雨丝的文章要看三遍!
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发表于 2016-1-27 09:54:21 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
雨丝又一精品!
我只是个康复病友,不是专业医生,所有意见仅供参考,不作为诊断和治疗依据。想加病友群请安装淋巴瘤之家手机客户端

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发表于 2016-1-27 10:06:46 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
孙悟空登场了,写得真棒
揭谛揭谛波罗揭谛波若僧揭谛菩提萨婆诃
我是之家的工作人员,也是弥漫大B的患者家属。希望我在陪护时积累的经验、自修营养师的知识理论及祈祷所有病友早日康复的诚心,能对病友和家属们有所帮助。工作QQ:3151656617(QQ留言请附house086)

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发表于 2016-1-27 10:15:10 | 显示全部楼层 来自: 中国河北石家庄
大赞,这下大家都能很清楚的明白了
我从来都不后悔自己所做的事,只是会后悔,明明有机会却没去做的事。

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发表于 2016-1-27 10:33:01 | 显示全部楼层 来自: 美国
浅显易懂形象生动!化疗前大夫是提过,好像人一生用阿霉素的累积数量是400,6次R-CHOP用300,忘了是啥单位了. 阿霉素对注射要求很高,皮肤或血管壁碰到都会“烧伤“,护士每次都全副武装慢慢用手推...我后来看见红药水就想吐...往事不堪回首!

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发表于 2016-1-27 11:51:30 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
谢谢雨丝大神又给大家奉献了一部大作!

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发表于 2016-1-27 13:09:36 | 显示全部楼层 来自: 中国山东枣庄
雨丝大神的文章总是深入浅出,精炼风趣。顶礼膜拜!

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发表于 2016-1-27 13:15:37 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
雨丝大神膜拜 只出精品~

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发表于 2016-1-27 14:05:48 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏南京
雨丝出品!必属精品。浅显易懂得看明白了

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发表于 2016-1-27 14:13:48 | 显示全部楼层 来自: 澳大利亚
雨丝,啥时候说说苯达莫司汀?
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发表于 2016-1-27 14:14:49 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏南京
很想请教雨丝一个问题。我亲人弥漫大b已经cr了,完成了7个rchop和一个r(因为身体因素最后一个chop未做)但病理和pet什么都无肿瘤细胞。医生说后面就可以复查,对于维持治疗,主治说有条件可以挂美罗华维持。我之前看之家说美罗华对大b维持无意义。主治说以前是不维持,现在对男性这两年有条件可以维持,对女性不建议(我家亲人是男性)有条件就可以维持治疗有好处。我也搞不懂需要不需要维持治疗,望给专业建议^_^

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发表于 2016-1-27 14:29:36 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
写得真好!

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 楼主| 发表于 2016-1-27 15:01:13 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
msb 发表于 2016-1-27 14:13
雨丝,啥时候说说苯达莫司汀?

苯达在国内上市遥遥无期,说也无用啊。

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 楼主| 发表于 2016-1-27 15:04:49 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
cabb 发表于 2016-1-27 14:14
很想请教雨丝一个问题。我亲人弥漫大b已经cr了,完成了7个rchop和一个r(因为身体因素最后一个chop未做)但 ...

现在有些证据表明对于老年男性常规的375mg/m2的剂量似乎不足,所以多打几次R有好处,但是否需要维持两年没有定论,个人建议如果意愿强烈的话再打4次。

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发表于 2016-1-27 15:42:34 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏南京
橙色雨丝 发表于 2016-1-27 15:04
现在有些证据表明对于老年男性常规的375mg/m2的剂量似乎不足,所以多打几次R有好处,但是否需要维持两年 ...

了解。非常感谢!雨丝每次不厌其烦的建议都有如甘霖,我和全家都非常感激。

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发表于 2016-1-27 17:30:14 | 显示全部楼层 来自: 中国福建漳州
但是我妈并没有粉色尿……这是何解?

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发表于 2016-1-27 19:29:05 | 显示全部楼层 来自: 中国河北邯郸
雨丝您好!我是非霍奇金弥漫大B生发中心,1A期,身上病灶已经切除别的没有任何症状。四个R-CHOP结束后医生建议我做放疗。我问别的医生也有说没必要再做放疗了,纠结中。求指点。

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发表于 2016-1-27 22:12:51 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江宁波
雨丝粉墨登场,又一精品大作!

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发表于 2016-1-31 08:09:55 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江
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