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[医学前沿] EBV+B细胞淋巴瘤与PD-1/PD-L1阻断

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发表于 2018-8-28 09:13:21 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
本帖最后由 橙色雨丝 于 2018-8-28 09:38 编辑

在WHO淋巴瘤分类系统2008年版中,有一个临时性分类叫做Epstein-Barr Virus Positive Diffuse Large B-cell Lymphoma of the Elderly,即“EBV阳性老年弥漫大B细胞淋巴瘤”,定义为50岁以上,没有已知的免疫缺陷(实体器官或造血干细胞移植历史,HIV感染,先前的淋巴瘤历史等)的弥漫大B细胞淋巴瘤。在2016年修订版中,“老年”的条件被取消,因为年轻人也有可能得这种疾病,这个类型被重新命名为EBV+ Diffuse Large B-cell Lymphoma Not Otherwise Specified,即“EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型”。

但是,新的分类系统仍然没有能够明确回答一个关键的问题,那就是什么叫做EBV阳性。一般来说,当我们要判断显微镜下所观察的细胞是否被EB病毒感染过时,要用EBER原位杂交的方法来看有多少个细胞被染色,即表达EBV编码的RNA,并且根据高倍镜下EBER阳性的细胞的数量来判断EBV感染的程度:Grade 1(1级) <5个/HPV,Grade 2 (2级) 5-50个/HPF,Grade 3 (3级)>50个/HPF。然而,在实践中,对EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤来说,阳性细胞百分比的cut-off值(阈值)没有明确规定,从5%-100%都有。目前,有一种意见认为,如果阳性细胞百分比超过20%,可以认为EB病毒在淋巴瘤的发生和发展中起到了关键作用,所以可以判定为EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤,否则可以认为EBV感染是一个继发性事件,即先有了淋巴瘤,后来淋巴瘤细胞又被EB病毒感染,因此不能算是严格定义下的这种类型的淋巴瘤。很多人仍在呼吁,要求明确规定到底是把阈值设在20%、50%或者是100%,而在没有统一的意见之前,完全取决于病理医生的主观判断。

所幸的是,EBER并不是细胞被EB病毒感染过的唯一证据。因为EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤所对应的EB病毒潜伏模式是II或III,几乎在百分之百的情况下,肿瘤细胞表面都会表达LMP-1(潜伏膜蛋白-1),所以,即使当活检组织因为处理不当而使RNA降解造成EBER假阴性时,如果免疫组化发现LMP-1阳性,仍然可以判断出这是一个与EB病毒相关的淋巴瘤。

那么,病理医生会不会漏掉EBV相关的检查,从而把EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤简单的诊断为一般性的弥漫大B细胞淋巴瘤呢?

在经验丰富的病理医生那里应该是不会出现这种情况。一方面,被EB病毒感染过的细胞在形态学上有一些特点,会引起病理医生的警觉,另一方面,某些类型的淋巴瘤,例如富于T细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤,灰区淋巴瘤(介于经典霍奇金和纵隔大B的淋巴瘤)等,都有较大可能与EB病毒相关。还有就是,EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤在免疫表型上通常是CD10-,Bcl-6-,Mum-1+,Bcl-2+,属于典型的活化B细胞类型(ABC)的弥漫大B,更重要的一点是,绝大多数情况下CD30+,而一般的弥漫大B除了间变型外极少CD30+,所以,如果遇到CD30+的弥漫大B,要怀疑与EB病毒相关。

这么费尽心机的要明确是不是EBV+弥漫大B细胞淋巴瘤的原因是什么呢?主要有两点:第一,这种类型的淋巴瘤预后普遍较差,第二,现在我们有了对付这种类型淋巴瘤的新的武器。

屏幕截图(27).png

Chi Young Ok, Thomas G. Papathomas, L. Jeffrey Medeiros and Ken H. Young EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly Blood 2013 122:328-340; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2013-03-489708

从上图来看,EBV+的大B在总生存期以及在无进展生存期上都比EBV-的大B要差不少。我们在前面说过,这个类型原先的定义是大于50岁,那么,年龄本身其实就是一个预后因素,会不会是因为年龄大所以预后相对较差,而与EBV+没有什么关系?不能完全排除这个原因。比如说,根据下面这项临床研究的结果,如果只看年龄在45岁以下的EBV+弥漫大B患者,在经美罗华联合化疗治疗后,预后相当的好,甚至可以说好的出奇。当然,需要注意的是,这只是一个小样本的研究,而且,如果看用来做对照的45岁以上的EBV+的患者的话,预后确实很差。
屏幕截图(28).png
Alina Nicolae, Stefania Pittaluga, Shahed Abdullah, Seth M. Steinberg, Thu Anh Pham, Theresa Davies-Hill, Liqiang Xi, Mark Raffeld and Elaine S. Jaffe EBV-positive large B-cell lymphomas in young patients: a nodal lymphoma with evidence for a tolerogenic immune environment Blood 2015 126:863-872; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2015-02-630632

这给我们带来了两个问题,第一,2016年修订版中把年龄这个限制条件取消,会不会是一个错误,把预后截然不同的两组患者放在同一个分类下,对临床治疗策略的制定是否会带来负面的影响呢?第二,不管把年龄设在45岁也好,50岁也好,对于相对高龄的EBV+患者,这样的生存率是不能令人满意的,有没有更有效的办法来挽救?

前一个问题,我们目前无法回答,第二个问题,倒是可以做进一步探讨。

在人体对肿瘤细胞进行免疫监视的过程当中,T淋巴细胞是杀灭肿瘤细胞的主力。但是T细胞并不总是处在活化状态中,根据肿瘤微环境的不同以及自身寿命周期的原因,T细胞会呈现下面三种状态:第一,Anergy(失能)状态。微环境中的抗原递呈细胞向T细胞递呈了肿瘤特异性抗原,但是却没有同时提供共刺激分子,而T细胞的激活需要两个条件,即TCR的信号加上一个共刺激分子(CD28)的信号,如果只有TCR的信号,那么T细胞就会浑浑噩噩的不知道该做什么,当然也就不能去消灭肿瘤细胞;第二,Exhausted(累坏了)状态。如果长期的受到慢性的刺激,T细胞最终会呈现exhausted phenotype(累坏了的免疫表型),特征是在细胞膜上出现一些抑制性的受体分子,包括PD-1、CTLA-4,LAG-3等,当这些分子遇到与之相对应的Ligand,即配体时,T细胞就会失去增殖的能力,也不再具有杀伤的能力;第三,Senescence(老化)状态。一方面,如果T细胞达到了它的寿命周期,就会进入这种状态,另一方面,长期的慢性刺激也会使T细胞进入这种状态。其特征是丢失CD28的表达,开始表达抑制性的分子例如TIM-3等。接下去T细胞就会凋亡,完成其历史使命。
在EBV+弥漫大B细胞淋巴瘤中,T细胞主要处于第二和第三种状态中,所以不能够有效的抑制肿瘤细胞,特别是在第二种状态下,T细胞表达PD-1,而肿瘤细胞以及微环境中的巨噬细胞表达PD-L1,PD-L1与PD-1结合,使得T细胞失去活性,不能够持续的消灭肿瘤细胞,这就叫做“免疫逃逸”,即肿瘤细胞成功的逃脱了人体免疫系统的“免疫监视”。
幸好,T细胞的exhaustion是可逆的,也就是说修复了以后还能重新恢复免疫监视。现在我们已经找到了修复T细胞的办法,而且不止一种,主要就是不让它的PD-1与PD-L1去结合,一方面我们可以用PD-1单抗去“抗”T细胞上的PD-1,另一方面我们可以用PD-L1单抗去“抗”巨噬细胞和肿瘤细胞上表达的PD-L1,只要我们设计出来的单抗的亲和性高,那么就可以横刀夺爱,让PD-1与PD-L1永远不能在一起,这就叫做PD-1/PD-L1阻断。

那么,有多少EBV+弥漫大B细胞淋巴瘤表达PD-L1呢?
5.jpg
Chen et al.  PD-L1 Expression Is Characteristic of a Subset of Aggressive B-cell Lymphomas and Virus-Associated  Malignancies DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855

根据上面这项临床研究的结果,如果把5%以上的肿瘤细胞阳性,或所有细胞中20%以上的细胞阳性定义为PD-L1表达,那么,EBV+的弥漫大B细胞淋巴瘤100%表达PD-L1。虽然5%或者20%的阳性率听起来似乎并不高,但这代表的是肿瘤细胞所造成的一种抑制性的免疫环境,在这个微环境下,T细胞失去了应有的作用,肿瘤细胞可以为所欲为,所以,免疫化疗的效果欠佳。而如果我们采用PD-1/PD-L1阻断的治疗方法去改变这个微环境,至少从理论上说应该能够逆转EBV+这个不利因素。目前,在经典霍奇金上,以及在另一个与EB病毒密切相关的淋巴瘤即结外NK/T上PD-1/PD-L1阻断都取得了很大的成功,所以,我们有理由相信在EBV+的弥漫大B细胞淋巴瘤上,以及在与之非常相似、同样高表达PD-L1的B细胞PTLD(移植后淋巴组织增殖性疾病)上也会取得很好的效果。

目前,已经上市的PD-1单抗有两个,PD-L1单抗有三个,另外还有一大批PD-1或PD-L1单抗正处于临床试验阶段,未来这个领域将会非常拥挤,这对淋巴瘤患者,特别是EBV阳性的淋巴瘤患者来说是非常好的消息。EBV+就好比是上帝给你关上了一扇门,而PD-1/PD-L1阻断治疗的出现却好像是又打开了一扇窗,让这样的患者,特别是复发难治的患者重新看到了希望。只要希望还在,谁又能说不会有奇迹发生?

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发表于 2018-8-28 10:09:24 | 显示全部楼层 来自: 中国福建福州
病理会诊:专家看切片
唉,我就是EBV阳性,希望有效果
健康就好
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发表于 2018-8-28 10:50:19 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
雨丝真是及时雨,昨天试验刚发布今天就有解读啦
复发或难治性伴 EB 病毒阳性的B细胞淋巴瘤PD-L1临床试验 https://www.house086.com/forum.php?mod=viewthread&tid=124737
EB阳性病友可以考虑入组啦
我只是个康复病友,不是专业医生,所有意见仅供参考,不作为诊断和治疗依据。想加病友群请安装淋巴瘤之家手机客户端
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发表于 2018-8-28 12:16:06 | 显示全部楼层 来自: 加拿大
最喜欢大神科普贴
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发表于 2018-8-28 12:52:24 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏连云港
看不懂了啦
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发表于 2018-8-28 16:14:41 | 显示全部楼层 来自: 中国河南开封
前几天还弄不懂为什么要EBV+的弥漫大B,看到这篇文章懂了些,主要自己学问低,看不懂英文,还有些专业用语
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发表于 2018-8-28 17:03:07 | 显示全部楼层 来自: 中国四川成都
叹服!
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发表于 2018-8-28 22:18:25 | 显示全部楼层 来自: 中国河南南阳
雨丝大神的科普,真的是享受
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发表于 2018-8-29 09:44:27 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏连云港
家里老人67岁,年轻时就一直有淋巴肿大一直观察随访,近期体检发现淋巴有丰富的供血,活检,病理显示:Castleman病。血液报告正常,CT正常,目前做了淋巴切除手术,已出院。医生给的方案是2个星期复查,如果淋巴没有切除干净,实行第二次手术,如果第二次手术失败,需要放化疗,
想请问下,医生给的这个治疗方案怎么样?这个Castleman病是否需要做PETCT来确诊是单发还是多发,如果在淋巴瘤之家做病理和会诊,会诊最好找谁看?
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 楼主| 发表于 2018-8-29 09:57:47 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
xiaguang 发表于 2018-8-29 09:44
家里老人67岁,年轻时就一直有淋巴肿大一直观察随访,近期体检发现淋巴有丰富的供血,活检,病理显示:Cast ...

不做PET CT,做胸腹盆增强CT也可以。如果是单中心CD,手术是首选治疗方案,不过也取决于发病部位是否适合于手术。即使手术不能切除干净,也不建议在没有症状的情况下上化疗,可以先观察。做病理会诊可以选择友谊医院或者北医三院,如果是疑难病例最好两家都做。
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 楼主| 发表于 2018-8-29 14:33:54 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
橙色雨丝 发表于 2018-8-29 09:57
不做PET CT,做胸腹盆增强CT也可以。如果是单中心CD,手术是首选治疗方案,不过也取决于发病部位是否适合 ...

等病理会诊以及全身检查的结果出来再说。
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发表于 2018-8-29 15:07:10 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏连云港
橙色雨丝 发表于 2018-8-29 14:33
等病理会诊以及全身检查的结果出来再说。

谢谢!
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发表于 2018-9-9 01:41:38 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
求救雨丝,男孩13岁,41Kg重,原发纵隔弥漫大B,三个疗R一epoch后肿瘤由最大的最大9x7点多缩成4.7x3.8,由于三疗缩得比例小,把原方案中依托伯苷换甲氨蝶呤进行三个疗,每一疗略有增大,共6疗结束为6.9X6.0X7.7。后联合Pd1治疗,重新活检CD30(局部十),PdL1(十40%),Pd1(一),现进行化疗药多柔比星脂质体1支20㎎(之前化疗2支与3支交替),吉西他滨,长春瑞滨联合pd1(SHR一1210,2O0㎎)治疗二疗结束。一疗后二疗前CT显示有增大。
问题一:二疗后晚上出现盗汗严重(之前在化疗前中期出现,后期没有盗汗现象),脸部二疗前完全消肿,二疗后又肿涨增大,根据这些症状,是偏向假阳性多些还是Pd1无效(化验结果显示T细胞活性增强)?
问题二:是否可以加大多柔比星脂质体增强治疗效果?由20㎎增到4O㎎还是60㎎?
问题三:心率当前一百零几,如果再进入联合pd1治疗多柔比星脂质体是否过量?当前能否改用普通阿霉素?
根据您的判断,求您给我指导!!!
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发表于 2018-9-9 01:46:28 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
雨丝,补充:之前的化疗总共6次。如果有效继续联合pd1的治疗共需10次。求!
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 楼主| 发表于 2018-9-9 07:55:03 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
本帖最后由 橙色雨丝 于 2018-9-9 07:56 编辑
平安早回家 发表于 2018-9-9 01:41
求救雨丝,男孩13岁,41Kg重,原发纵隔弥漫大B,三个疗R一epoch后肿瘤由最大的最大9x7点多缩成4.7x3.8,由 ...

原发纵隔大B,R-EPOCH方案三个疗程后效果低于预期,于是将依托泊苷用甲氨蝶呤代替,这是试验性做法,可能有效,也可能无效;又做了三个疗程后,效果不佳,看来这种替代没有起到预期的作用;换GVD方案联合PD-1治疗,需要说明的是,GVD不是非霍奇金的二线方案,而是经典霍奇金的二线方案,GVD+PD-1属于临床试验,而PD-1用的也不是已经上市的药物而是SHR-1210,单药效果也有待证实,所以,这样治疗的不确定性很大,没有足够的先例可循,无法根据临床很准确的做出是假性进展或者是真的疾病进展的判断;多柔比星从一开始就在用,不管是不是脂质体,其作用机制是没有区别的,从疗效来说再增加一点剂量不大可能会起到决定性的作用,从累积剂量的角度说现在已经不宜再换成普通的多柔比星,因为心脏毒性的风险在逐渐加大;心率加快可以有多种原因,蒽环类药物心脏损伤的判断依据是超声心动、MUGA以及心肌酶的测定等,特别是看左心室射血分数,心率不能作为是否还能继续使用蒽环类药物的判断依据。
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发表于 2018-9-9 09:40:59 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
病理里EBER-是不是代表EBV阴性?
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 楼主| 发表于 2018-9-9 10:45:03 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
尛鱌 发表于 2018-9-9 09:40
病理里EBER-是不是代表EBV阴性?

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橙色雨丝 发表于 2018-9-9 07:55
原发纵隔大B,R-EPOCH方案三个疗程后效果低于预期,于是将依托泊苷用甲氨蝶呤代替,这是试验性做法,可能 ...

怕孩子发现,只能在孩子睡着时求救发送。盼您指导,求有所出路!!!
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 楼主| 发表于 2018-9-9 16:51:59 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
平安早回家 发表于 2018-9-9 13:43
非常感谢雨丝,一大早就为我排忧!谢谢谢谢!!!我们GVD联合Pd18月30号用药,第三疗9月19号进院,在门诊 ...

“在本次会议上,杨教授及其团队展示了 301 医院使用 GVD (Gemcitabine +Vinorelbine+Doxorubicin) 化疗联合 PD-1 抑制剂 SHR-1210,同时结合或不结合低剂量 Decitabine 治疗原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤的研究成果。该试验将 18 名复发或难治性纵隔原发弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者分为两组,第一组患者接受低剂量的 Decitabine(第 1-5 天,每三周用药一次)加 GVD 化疗(第 6 天,每三周用药一次)联合 SHR-1210(第 7 天,每三周用药一次), 第二组患者单纯 GVD 化疗(第 1 天,每三周用药一次)联合 SHR-1210(第 2 天,每三周用药一次)。最终 18 名患者在一周期的治疗后疾病均得到有效控制。第一组共 7 名患者完成治疗,3 人完全缓解(CR),3 人部分缓解(PR),1 人疾病稳定(SD);第二组 11 人完成治疗,5 人 CR,4 人 PR。其中 8 名已完成 8 疗程治疗的患者均获得了到目前为止 6-10 个月的持续无进展生存。两组治疗方案疗效及安全性相近,考虑到药物毒性因素,该研究建议使用双药方案治疗此类患者。”

找到了301关于GVD+SHR-1210治疗纵隔大B的报道,看上去效果还不错。所以先不要着急,等正式的评估结果出来再说。
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发表于 2018-9-9 22:39:50 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
橙色雨丝 发表于 2018-9-9 16:51
“在本次会议上,杨教授及其团队展示了 301 医院使用 GVD (Gemcitabine +Vinorelbine+Doxorubicin) 化疗 ...

谢谢您,让您费心了!好吧,提心提胆等复查。到时老天保佑是好消息!
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