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[基础知识] 中国CLL/SLL的诊断与治疗指南(2018版)

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发表于 2018-6-26 14:45:50 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
本帖最后由 橙色雨丝 于 2018-6-26 14:49 编辑

本文来源:中华血液学杂志
定义
CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
诊断、分期、预后及鉴别诊断
1.诊断:
达到以下3项标准可以诊断:①外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。②外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多,其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集,并易见涂抹细胞;外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞
SLL:与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征:①淋巴结和(或)脾、肝肿大;②无血细胞减少;③外周血单克隆B淋巴细胞<5×109/L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓,而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Lugano Ⅰ期SLL可局部放疗,其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL,以下均称为CLL。
单克隆B淋巴细胞增多症(MBL):MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准:①B细胞克隆性异常;②单克隆B淋巴细胞<5×109/L;③无肝、脾、淋巴结肿大(淋巴结长径<1.5 cm);④无贫血及血小板减少;⑤无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。根据免疫表型分为三型:CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。对于后二者需全面检查,如影像学、骨髓活检等,以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。对于CLL表型MBL,需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为"低计数"MBL(克隆性B淋巴细胞<0.5×109/L)和"高计数"MBL(克隆性B淋巴细胞≥0.5×109/L),"低计数"MBL无需常规临床随访,而"高计数"MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai 0期CLL接近,需定期随访。

2.分期及预后:
CLL患者的中位生存期约为10年,但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间,以及LDH、β2微球蛋白(β2-MG)、胸苷激酶1(TK1)等临床和实验室检查指标是重要的传统预后因素。临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统(表1)。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查,不需要进行超声、CT或MRI等影像学检查。
表1 慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统

注:淋巴区域:包括颈、腋下、腹股沟(单侧或双侧均计为1个区域)、肝和脾。MBC:单克隆B淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期的标准
这两种临床分期系统存在以下缺陷:①处于同一分期的患者,其疾病发展过程存在异质性;②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。目前预后意义比较明确的生物学标志有:免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因突变状态及片段使用,染色体异常[推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析,FISH检测del(13q)、+12、del(11q)(ATM基因缺失)、del(17p)(TP53基因缺失)等],基因突变[推荐二代基因测序检测TP53、NOTCH1(含非编码区)、SF3B1、BIRC3等基因],CD38及CD49d表达等。IGHV基因无突变状态的CLL患者预后较差;使用VH3-21片段的患者,无论IGHV的突变状态,其预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del(17p)和(或)TP53基因突变的患者预后最差,TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨,del(11q)是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数(CLL-IPI)进行综合预后评估。CLL-IPI通过纳入TP53缺失和(或)突变、IGHV基因突变状态、β2-MG、临床分期、年龄,将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组(表2)。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得,新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。
表2 慢性淋巴细胞白血病国际预后指数(CLL-IPI)
注:IGHV:免疫球蛋白重链可变区

3.鉴别诊断:
根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征,大多数CLL患者容易诊断,但尚需与其他疾病,特别是其他B-CLPD相鉴别。根据CLL免疫表型积分系统(CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积1分),CLL积分为4~5分,其他B-CLPD为0~2分。积分≤3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、分子生物学检查等进行鉴别诊断(特别是套细胞淋巴瘤),具体参照《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识(2018年版)》(中华血液学杂志,2018年第5期)。
治疗
(一)治疗指征
不是所有CLL都需要治疗,具备以下至少1项时开始治疗。
1.进行性骨髓衰竭的证据:表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。
2.巨脾(如左肋缘下>6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。
3.巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。
4.进行性淋巴细胞增多,如2个月内淋巴细胞增多>50%,或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L,不能单凭LDT作为治疗指征。
5.外周血淋巴细胞计数>200×109/L,或存在白细胞淤滞症状。
6.自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
7.至少存在下列一种疾病相关症状:①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%;②严重疲乏(如ECOG体能状态≥2分;不能进行常规活动);③无感染证据,体温>38.0 ℃,≥2周;④无感染证据,夜间盗汗>1个月。
8.临床试验:符合所参加临床试验的入组条件。
不符合上述治疗指征的患者,每2~6个月随访1次,随访内容包括临床症状及体征,肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
(二)治疗前评估
治疗前(包括复发患者治疗前)必须对患者进行全面评估。评估内容包括:①病史和体格检查:特别是淋巴结(包括咽淋巴环和肝脾大小);②体能状态:ECOG和(或)疾病累积评分表(CIRS)评分;③B症状:盗汗、发热、体重减轻;④血常规:包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等;⑤血清生化,包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等;⑥骨髓活检±涂片:治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行,典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查;⑦常规染色体核型分析(CpG寡核苷酸刺激);⑧HBV检测;⑨FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p),检测TP53和IGHV等基因突变,因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义,故在有条件的单位,可开展二代测序检测基因突变,以帮助判断预后和指导治疗。
特殊情况下进行检测:免疫球蛋白定量;网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做);超声心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时);妊娠筛查(育龄期妇女,拟采用放化疗时);颈、胸、腹、盆腔增强CT检查;PET-CT检查(怀疑Richter转化时)等。
(三)一线治疗选择
根据TP53缺失和(或)突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素;治疗前评估患者的CIRS评分和身体适应性极其重要。年轻身体状态良好(包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS≤6分)的患者建议选择一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗;其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂伊布替尼或支持治疗等。因CLL目前仍为不可治愈的疾病,鼓励所有患者参加临床试验。
1.无del(17p)/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐:
(1)身体状态良好的患者:优先推荐:①年龄<65岁:氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗(RTX)(FCR);②年龄≥65岁:苯达莫司汀±RTX。其他推荐:①氟达拉滨±RTX;②苯丁酸氮芥±RTX。IGHV基因无突变的患者可以考虑伊布替尼。
(2)身体状态欠佳的患者:优先推荐:①苯丁酸氮芥±RTX;②伊布替尼。其他推荐:①RTX;②苯达莫司汀(70 mg/m2)±RTX。
2.伴del(17p)/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐:
(1)身体状态良好的患者:优先推荐:①临床试验;②伊布替尼。其他推荐:①大剂量甲泼尼龙(HDMP)±RTX;②调整的Hyper-CVAD±RTX;③氟达拉滨+环磷酰胺(FC)±RTX;④苯达莫司汀±RTX。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。
(2)身体状态欠佳的患者:优先推荐:①临床试验;②伊布替尼。其他推荐:①HDMP±RTX;②苯丁酸氮芥±RTX;③RTX;④苯达莫司汀(70 mg/m2)±RTX。
3.染色体复杂核型异常建议参照del(17p)/TP53基因突变的治疗方案推荐。
(四)复发、难治患者的治疗选择
定义:复发:患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR),≥6个月后疾病进展(PD);难治:治疗失败(未获PR)或最后1次化疗后<6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗,在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外,应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效(包括持续缓解时间)及耐受性等因素。
1.含氟达拉滨方案诱导持续缓解<2~3年或难治患者和(或)伴del(17p)/TP53基因突变CLL患者:
(1)身体状态良好的患者:优先推荐:①临床试验;②伊布替尼。其他推荐:①HDMP±RTX;②调整的HyperCVAD±RTX;③FC±RTX;④苯达莫司汀±RTX;⑤来那度胺±RTX;⑥奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX(OFAR)。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。
(2)身体状态欠佳的患者:优先推荐:①临床试验;②伊布替尼。其他推荐:①HDMP±RTX;②苯达莫司汀(70 mg/m2)±RTX;③来那度胺±RTX。
2.持续缓解≥2~3年且无del(17p)/TP53基因突变患者:
(1)身体状态良好的患者:优先推荐:①重复一线治疗方案;②伊布替尼。其他推荐:①FC±RTX;②苯达莫司汀±RTX;③HDMP±RTX;④OFAR;⑤来那度胺±RTX。
(2)身体状态欠佳的患者:优先推荐:①伊布替尼;②重复一线治疗方案。其他推荐:①苯丁酸氮芥±RTX;②苯达莫司汀(70 mg/m2)±RTX;③HDMP±RTX;④来那度胺±RTX。
(五)维持治疗
1.一线治疗后维持:
结合微小残留病(MRD)评估和分子遗传学特征进行维持治疗,对于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV基因无突变状态或del(17p)/TP53基因突变的患者,可考虑使用来那度胺进行维持治疗。原来使用伊布替尼治疗者,持续伊布替尼治疗。。
2.二线治疗后维持:
取得CR或PR后,使用来那度胺进行维持治疗;原来使用伊布替尼治疗者,持续伊布替尼治疗。
(六)新药治疗与新疗法
欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展,伊布替尼已经在国内上市,在国外上市的药物包括Obinutuzumab、奥法木单抗(Ofatumumab)和艾代拉利司(Idelalisib)、BCL2抑制剂Venetoclax等。此外,CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中显示出一定的疗效。
(七)造血干细胞移植
auto-HSCT有可能改善患者的无进展生存(PFS),但并不延长总生存(OS)期,不推荐采用。allo-HSCT目前仍是CLL的唯一治愈手段,但由于CLL主要为老年患者,仅少数适合移植,近年来随着小分子靶向药物的使用,allo-HSCT的地位和使用时机有所变化。适应证:①一线治疗难治或持续缓解<2~3年的复发患者或伴del(17p)/TP53基因突变CLL患者;②Richter转化患者。
(八)组织学转化或进展
对于临床上疑有转化的患者,应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断,当无法切除活检时,可行粗针穿刺,结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检部位(摄取最高部位)。
组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)与经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。对于前者,有条件的单位可进行CLL和转化后组织的IGHV基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。
组织学进展包括:①加速期CLL:增殖中心扩张或融合(>20倍高倍视野的宽度)且Ki-67>40%或每个增殖中心>2.4个有丝分裂象;②CLL伴幼稚淋巴细胞增多(CLL/PL):外周血的幼稚淋巴细胞比例增加(>10%~55%)。
治疗前除进行常规CLL治疗前评估外,还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。
1.Richter综合征:
对于Richter综合征患者,需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案。
(1)克隆无关的DLBCL:参照DLBCL进行治疗。
(2)克隆相关的DLBCL或不明克隆起源:可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD(A方案)等方案,如取得缓解,尽可能进行allo-HSCT,否则参照难治复发DLBCL治疗方案。
(3)cHL:参考cHL治疗方案。
2.CLL/PL或加速期CLL:
CLL/PL或加速期CLL不同于Richter综合征,但预后较差,迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中,参照CLL治疗方案。
(九)支持治疗
1.感染预防:
对于反复感染且IgG<5 g/L的CLL患者,需进行静脉注射丙种球蛋白(IVIG)使IgG≥5 g/L。
2.HBV再激活:
参照《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》进行预防和治疗。
3.免疫性血细胞减少:
(1)激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行IVIG、RTX、环孢素A及脾切除等治疗。
(2)对于氟达拉滨相关的自身免疫性溶血,应停止使用并避免再次使用。
4.肿瘤溶解综合征(TLS):
对于TLS发生风险较高的患者,应密切监测相关血液指标(钾、尿酸、钙、磷及LDH等),同时进行充足的水化碱化。
疗效标准
在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估,诱导治疗通常以6个疗程为宜,建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估,疗效标准见表3。CR:达到表3所有标准,无疾病相关症状;不完全CR(CRi):除骨髓造血未恢复正常外,其他符合CR标准;PR:至少达到2个A组标准+1个B组标准;疾病稳定(SD):疾病无进展同时不能达到PR;PD:达到任何1个A组或B组标准;复发:患者达到CR或PR,≥6个月后PD;难治:治疗失败(未获CR或PR)或最后1次化疗后<6个月PD;伴有淋巴细胞增高的PR(PR-L):B细胞受体(BCR)信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂伊布替尼和PI3Kδ抑制剂艾代拉利司治疗后出现短暂淋巴细胞增高,淋巴结、脾脏缩小,淋巴细胞增高在最初几周出现,并会持续数月,此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展;MRD阴性:多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。
表3 慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的疗效标准
注:横屏或网络版观看效果更佳
注:ALC:外周血淋巴细胞绝对值;ANC:外周血中性粒细胞绝对值;CR:完全缓解;PR:部分缓解;PR-L:伴有淋巴细胞增高的PR;PD:疾病进展
随访
完成诱导治疗(一般6个疗程)达CR或PR的患者,应该定期进行随访,包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症(AIHA、ITP)、继发恶性肿瘤(包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等)的出现。

委员会成员
(执笔:徐卫、李增军)
(主审:李建勇、邱录贵)
参加指南修订的专家(按姓氏拼音排列):白海(兰州军区总医院);白鸥(吉林大学第一医院);蔡真(浙江大学医学院附属第一医院);陈洁平(陆军军医大学西南医院);陈协群(空军军医大学西京医院);范磊((南京医科大学第一附属医院);方美云(大连医科大学附属第一医院);冯茹(南方医科大学附属南方医院);高春记(解放军总医院);侯健(上海交通大学医学院附属仁济医院);胡建达(福建医科大学附属协和医院);胡豫(华中科技大学同济医学院附属协和医院);纪春岩(山东大学齐鲁医院);黄海雯(苏州大学附属第一医院);江倩(北京大学人民医院);江明(新疆医科大学第一附属医院);金洁(浙江大学医学院附属第一医院);李菲(南昌大学第一附属医院);李建勇(南京医科大学第一附属医院);李军民(上海交通大学医学院附属瑞金医院);李增军(中国医学科学院血液病医院);刘霆(四川大学华西医院);刘卓刚(中国医科大学附属盛京医院);罗建民(河北医科大学第二医院);罗军(广西医科大学附属第一医院);马军(哈尔滨血液肿瘤研究所);邱录贵(中国医学科学院血液病医院);任汉云(北京大学第一医院);汝昆(中国医学科学院血液病医院);宋永平(河南省肿瘤医院);孙自敏(安徽省立医院);王建祥(中国医学科学院血液病医院);王季石(贵州医科大学第一附属医院);王欣(山东省立医院);吴德沛(苏州大学附属第一医院);徐兵(厦门大学附属第一医院);徐卫(南京医科大学第一附属医院);杨林花(山西医科大学第二医院);杨申淼(北京大学人民医院血液病研究所);曾庆曙(安徽医科大学第一附属医院);张广森(中南大学湘雅二医院);张翼鷟(天津医科大学肿瘤医院);钟立业(广东省人民医院);张曦(陆军军医大学新桥医院);周道斌(中国医学科学院北京协和医院);周剑峰(华中科技大学同济医学院附属同济医院);朱尊民(河南省人民医院)

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病理会诊:专家看切片
收藏先!再慢慢学习
前进!前进!!不择手段的前进!!!
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谢谢雨丝老师,感觉该病比淋巴瘤预后好。
什么时候能写篇关于maIt?
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一看到有字母的就像看天书,慢慢消化吧
阳光明媚
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还是收获颇多
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先收藏了,慢慢地学习!
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发表于 2018-7-27 12:51:30 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
才能活10年?
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完全看不懂
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这个好像跟2015年版本,在用药上好像有很大的不一样了吧?
健康就好
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