Q1：NK/T淋巴瘤介绍
NK/T淋巴瘤全称要叫做结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。需要强调几点：这个亚型的淋巴瘤大部分是生长在淋巴结以外，与结内淋巴瘤是不太一样的；鼻型，不光是指生长部位在鼻部，同时还是一种病理类型；除了特殊的生长部位外，还发现病源特点是和EB病毒相关，几乎百分之百的NK/T淋巴瘤都可以在肿瘤的原位监测到EB病毒的感染；发病率也与其他亚型的淋巴瘤不太一样，在欧美等西方国家发病率很低（占所有亚型的不到5%），而在中国等亚洲地区，发病率比较高（占所有亚型的20%以上），尤其是在中国偏南方的地区，从发病率和疾病分布来看可以说NK/T淋巴瘤是中国或者是亚洲特有的，发病率比较高的非霍奇金淋巴瘤亚型；从疾病本身来讲是个侵袭性比较高的肿瘤，如果早期发现的话预后还是不错的；病理表现会伴有大量的坏死，因此很多病友会有多次活检才能病理确诊的经历；以往对于这类疾病没有特别好的治疗方案。
Q2：NK/T淋巴瘤病理特点
NK/T淋巴瘤一般特征性免疫表型是CD56阳性表达和EBER,EBER是使用FISH技术检测EB病毒感染的一个指标，几乎百分之百的NK/T淋巴瘤EBER检测的结果都是阳性的。
Q3：NK/T淋巴瘤预后因素
1、PET-CT在NK/T淋巴瘤中的作用
目前在弥漫大B、霍奇金等淋巴瘤中都会推荐用PET-CT检查来做判断预后的预测，经济不是很宽裕的病友我们也会推荐用增强CT，但对于NK/T淋巴瘤来说，我们是强烈推荐PET-CT的。主要的原因是因为NK/T淋巴瘤大多数病灶是在结外，而这恰恰是传统增强CT的弱点，是PET-CT的优势所在，因此只要经济不是特别拮据的病人，建议在治疗前进行一个PET-CT的检查，这样也许可以发现鼻部的原发病灶，更重要的是很有可能发现一些隐匿性的病灶。
PET-CT除了在NK/T分期中很重要，还有可能具有很重要的预后价值。很多病友知道PET-CT有个指标较SUVmax，有回顾性研究显示SUVmax值越高预后可能不是太好。
2、NK/T淋巴瘤的分型与预后
刚刚说过NK/T淋巴瘤最常见的部位是鼻腔，这是跟NK细胞的来源有关的，临床也发现疾病生长部位还与预后相关。回顾性地发现NK/T淋巴瘤生长的部位仅局限在上呼吸道尤其是仅局限在鼻腔里的话，预后是比较好的，即使这个疾病本身是高度恶性的。但是这个疾病一旦扩散，如扩散到鼻腔外，甚至是其他部位，如皮肤、胃肠道、骨髓乃至中枢神经系统的话，预后就不是很乐观。
3、外周血EBV-DNA定量与预后
除了PET-CT和生长部位外，近年来还发现，EB病毒的感染也是预后非常重要的一个指标。以往对于NK/T淋巴瘤EB病毒的检测局限于肿瘤局部病理组织的检测，近几年的进展主要是利用PCR技术检测外周血中的EBV-DNA载量的变化。发现这个是对于NK/T淋巴瘤非常重要的一个预后指标，甚至跟疗效有比较好的相关性，甚至是能够提示疾病缓解、进展、复发的指标。EB病毒是否阳性，预后是完全不一样的。
4、预后积分系统
前边提到的都是预后的一些参数，临床医生如何把这些参数整合在一起。为此，国际上出现了很多对于NK/T淋巴瘤预后积分的系统。
以往IPI系统是用于大多数淋巴瘤的预后积分系统。近年来亚洲的国家，主要是以韩国为代表的亚洲协作组，构建了一个新的NK/T淋巴瘤的预后积分系统，PINK/PINK-E预后积分系统。主要包括了年龄是否大于60岁，疾病是否有晚期病变，是否有远处淋巴结的波及，以及是否有鼻腔以外的病变，以及EB病毒的感染。这五个参数可以把NK/T淋巴瘤分成高中低不同的预后分层组。
Q4：早期NK/T淋巴瘤治疗
有2/3的NK/T淋巴瘤的病人确诊的时候都是早期的状态。对于NK/T早期的治疗目前分为单纯的放疗、先化疗后放疗、放化疗同步进行三种治疗方式。这三种方式孰优孰劣，目前是有一定争议的，甚至不同科室的大夫有不同的看法。比如放疗科的大夫比较倾向于单纯的放疗，而血液和肿瘤科的大夫比较强调放化疗结合。我们来看看到底孰优孰劣：
2006年的一个非常经典的临床试验的结论是单纯放疗的病友和放疗+化疗的病人预后是相似的，这似乎奠定了放疗治疗的重要地位。但我们需要注意的是，这个试验的年代2006年当时的化疗没有都采用门冬酰胺酶，采用的是类似于CHOP的方案。我们知道CHOP方案并不是很适用于NK/T淋巴瘤。从这个试验结论我们也看出，单纯放疗的五年总生存只有70%左右，这个数据对于早期NK/T淋巴瘤来说我是不满意的。我个人希望这些早期NK/T淋巴瘤的总生存率应该达到90%甚至更高。因此单纯的放疗只能说是比放疗联合CHOP方案要好一些，但如果采用新的治疗方案，单纯的放疗并没有优势。
谈完放疗再来说说化疗。
对于绝大多数非霍奇金淋巴瘤适用的经典CHOP化疗方案，并不是NK/T淋巴瘤最优的治疗方案，目前大多数中心都纷纷放弃了CHOP方案转而选择以门冬酰胺酶为主的治疗方案治疗NK/T淋巴瘤。GELOX方案和P-Gemox方案是目前临床上常见的方案，主要就是门冬酰胺酶结合铂类药物奥沙利铂和吉西他滨，治疗结束后再序贯一个放疗。通过这样的治疗策略我们明显看到病人的生存有一个明显的提高。对于早期的NK/T淋巴瘤五年的总生存可以超过80%。较之单纯的放疗或者放疗联合CHOP方案，有了不小的提高。
那放疗和化疗同步进行呢？通过韩国的一个回顾性研究我们可以看到，序贯化放疗和同期放化疗，两者对于病人的生存是差不多的，但是我们同时看到，同时进行放化疗，病人的副作用会更大。
综上，对于早期NK/T淋巴瘤我们更加推崇先进行全身的化疗，然后再进行序贯的放疗的治疗策略。第一治疗效果不错，第二治疗副作用多数人是可以耐受的。
Q5：晚期/复发难治NK/T淋巴瘤治疗进展
1、晚期NK/T淋巴瘤治疗进展
即使到现在，晚期/复发难治NK/T淋巴瘤仍然是国内甚至是国际上这个治疗领域的难点，到目前都没有解决。2017年NCCN指南对于这一类治疗的推荐，都是以基于门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶的多样联合的治疗策略。
国际国内治疗方案对比
方案一：AspaMetDex方案（甲氨蝶呤+地塞米松+左旋门冬酰胺酶）
这是法国人比较喜欢用的方案，强度相对适中，中位随访时间26个月，OS率40%。应该说对于晚期NK/T淋巴瘤是一个可以接受的结果。
方案二：SMILE方案
韩国人觉得上面的方案两年总生存40%的数据不是很满意，尝试增加化疗剂量和化疗药物，提高疗效改善预后，因此就有了SMILE方案。
初诊晚期病人1年总生存在45%左右，并没有达到设计的预期，而且治疗相关毒性是非常大的。
方案三：P-Gemox方案（培门冬酰胺酶+奥沙利铂+吉西他滨）
这个方案来自于广州中山大学，治疗强度并不太大，适合于一般情况不是很好或者年纪比较大的病人，四年总生存43%左右。
方案四：PEMD方案（甲氨蝶呤+培门冬酶+地塞米松+依托泊苷）
这个方案是我们江苏省人民医院为晚期NK/T淋巴瘤选择的治疗方案，总反应率能达到69%，两年总生存>50%。
2、复发难治NK/T淋巴瘤治疗进展
方法一：PD-1
直到2017年复发难治NK/T淋巴瘤的治疗获得了转机，这个转机来自于PD-1单克隆抗体。我们最早听到PD-1单克隆抗体是用于霍奇金淋巴瘤、肺癌等肿瘤，用于NK/T淋巴瘤应该说是个偶然。基础研究的科学家发现在NK/T淋巴瘤肿瘤细胞上面的PD-1/PD-L1通路是上调的，这很有可能和EB病毒的感染是相关的，我们知道EB病毒在NK/T淋巴瘤里面是非常重要的一个病因。因此基础的科学家提出了一个假设，很有可能EB病毒是通过上调PD-1/PD-L1来抑制NK/T淋巴瘤机体的免疫系统从而促进肿瘤的生长。正是基于这个基础理论的发现，2017年在BLOOD上面发表了来自于香港的邝沃林教授的这篇文章，通过PD-1抗体治疗复发难治的7例病人总体效果是非常不错的，而且这七例病人在PD-1抗体治疗前都使用过非常强烈的方案，甚至做过自体或者异体移植，以往对于这类的复发难治患者是束手无策的，但这七例病人都对PD-1单克隆抗体产生了反应，这是很不错的疗效，并且其中五例病人获得了完全缓解。至少从目前短期疗效上看，PD-1抗体是复发难治的NK/T淋巴瘤非常有希望的一个药物。但我们也要注意一下这篇文章的随访期只有仅仅的6个月，长期疗效还没有数据。
方法二：CD38
发现在相当一部分NK/T淋巴瘤病人身上发现CD38指标是高表达的。这个药首先是用在多发性骨髓瘤的，2016年在新英格兰杂志上发表了1例用CD38单克隆抗体治疗复发难治NK/T淋巴瘤成功的案例。
方法三：CD30
CD30耦合抗体国外是用于治疗复发难治霍奇金淋巴瘤的非常有效的一个抗体。病理学家发现56.6%的NK/T淋巴瘤表达CD30，理论上对CD30耦合抗体会比较敏感，对于复发难治NK/T淋巴瘤有可能产生疗效。
方法四：自体/异基因移植
对于晚期NK/T淋巴瘤，如果对化疗反应敏感，会推荐一线行自体造血干细胞移植作为巩固。对于复发难治或晚期高危的NK/T淋巴瘤，如果有合适的供者的话，也可以考虑异基因造血干细胞移植。
Q6：总结
早期NK/T淋巴瘤，推荐全身的化疗序贯放疗，这样80%的病人有可能获得疾病的治愈。
晚期的NK/T淋巴瘤，主要还是以全身的化疗为主。如果晚期病人对化疗敏感的话，推荐这些病人进行一线的自体造血干细胞移植作为巩固治疗。
化疗方案已从蒽环类为基础的CHOP方案转变为以门冬酰胺酶加非蒽环类化疗为基础的治疗新模式。
PD-1单克隆抗体在复发难治NK/T淋巴瘤的尝试显现一定疗效，但仍需大规模人群的临床试验和长期观察。
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发表于 2017-11-28 14:42:22
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