本帖最后由 橙色雨丝 于 2021-3-19 15:30 编辑
化疗期间发生乙肝病毒再激活是一件很可怕的事情，美罗华的出现让这个问题变得更加尖锐，国内有不少惨痛的教训，这个论坛上也报告过两三例，后果非常严重。这里用通俗的语言解释一下其发生的机理，以及应对的措施。
正常人在接触到乙肝病毒后，会发生正常的免疫反应，B细胞介导的体液免疫会产生乙肝抗体，抑制乙肝病毒的复制，Ｔ细胞介导的细胞免疫，会识别和消灭被乙肝病毒感染的肝脏细胞，让病毒失去藏身之地。但是，如果发生乙肝病毒感染时，人体处于一个免疫低下的状态，例如年龄非常小，免疫系统发育尚不完善，或者正在服用抗免疫的药物，或者B细胞或者Ｔ细胞存在某些先天的缺陷，不能够彻底的清除乙肝病毒，乙肝病毒就会在人体内潜伏起来，和免疫系统做长期的拉锯战。如果乙肝表面抗原阳性，就是慢性乙肝，如果表面抗原阴性，但是乙肝核心抗体阳性，表明感染过乙肝，如果这时表面抗体阳性，有可能乙肝病毒已经被清除，再激活的风险不大，如果表面抗体阴性，还是有一定几率会发生乙肝病毒的再激活，所以，主要监测的两个指标，一个是乙肝表面抗原，另一个是乙肝DNA定量，如果两者之一是阳性，就危险了。
人体在对付长期潜伏的乙肝病毒的时候所用的两项武器，一个是乙肝病毒抗体，另一个是CD8+细胞毒性Ｔ细胞。长期在体内存在的低水平的乙肝抗体是由记忆性B细胞产生的，而美罗华的作用是消灭一切CD20阳性的B细胞，无论是正常的B细胞，还是淋巴瘤细胞，所以，乙肝抗体的减少或者消失，可能与美罗华的使用有关。不过，理论上说分泌抗体的B细胞是处于分化终末阶段的B细胞，即浆细胞，浆细胞不表达CD20，只表达CD19，所以，目前对美罗华造成乙肝病毒再激活的机制还没有完全的搞清楚，只知道一部分人在使用美罗华后会发生低免疫球蛋白血症，这部分人会处于各种感染的高风险状态，这是个因人而异的事情。有证据表明如果使用单药美罗华治疗，乙肝病毒再激活的风险并不是很大，所以让美罗华单独背锅有些不公平，因为即使没有美罗华，也有发生乙肝病毒再激活的情况，比如说CHOP方案中的泼尼松和环磷酰胺，都有抑制Ｔ细胞的活性的作用，而它们与美罗华联合使用，会在两个方面同时消弱免疫系统对乙肝病毒的监视，这应该是造成乙肝病毒再激活的主要原因。
可能有人会表示疑惑：就算是发生了乙肝病毒再激活，用抗病毒药物治疗就行了，中国有上亿的乙肝病毒携带者和慢性肝炎患者，不都活的好好的吗？非也，化疗期间以及化疗后发生的乙肝病毒再激活危害性是很大的，原因如下：乙肝病毒其实并不破坏肝脏细胞，它只是想复制更多的自己而已，所以它把自己的DNA插入到肝脏细胞的DNA中，利用肝脏细胞的可再生能力进行繁殖，如果它破坏肝脏细胞，实际上等于断了自己的生路，那岂不是傻？但是，CD8+的Ｔ细胞可不管这套，只要发现细胞表面有乙肝病毒抗原，就会毫不留情的消灭这个细胞，反正肝脏细胞是有再生能力的，灭了一批，再生一批不就行了？所以，慢性乙肝是一个被感染的肝脏细胞不断的被免疫系统消灭又不断再生的过程，这个过程中如果DNA复制出现了错误，就可能发生肝癌，即使没有出现错误，由于这个过程中会产生很多间质纤维，肝脏会逐渐变性，失去其应有的功能，这就是所谓肝硬化，总之都不是好事情。
但是，在化疗期间，如果出现乙肝病毒再激活，既不会引起肝癌也不会引起肝硬化，因为这些都是非常漫长的过程。由于免疫系统处于极度抑制的状态，Ｔ细胞不能够积极的消灭被乙肝病毒感染的肝脏细胞，于是就会造成这样一种局面，那就是一方面乙肝病毒大量复制，感染非常多的肝脏细胞，另一方面免疫系统站在一边doing nothing。然而，当化疗药物的作用消失后，比如在化疗间隙，以及化疗彻底结束后，免疫系统会部分或完全的恢复正常，这时，CD8+的Ｔ细胞突然发现有这么多被病毒感染的细胞，一下子就会慌了神，于是疯狂的去攻击和消灭这些细胞，其后果就是大量的肝脏细胞突然死亡，以至于肝脏细胞超强的再生能力也来不及补充，出现急性的肝衰竭，这叫做爆发性肝炎，比一般的急性肝炎都要厉害的多。正常人即使发生急性肝炎，也很少会出现肝衰竭，因为体内存在能够调低免疫反应的调节性Ｔ细胞，即CD4+/FoxP3+/CD25+的Treg细胞，而化疗后免疫系统恢复的时候，最先恢复的却是CD8+的Ｔ细胞，CD4+的Treg细胞的恢复比较晚，所以，乙肝病毒再激活对化疗后的患者危害极大。记得前些年天津某医院曾经报道过一例，中年男性弥漫大B患者，经美罗华联合化疗后出现爆发性的肝炎，然后肝衰竭，幸好此人是一位土豪，那个时候器官移植还是一件相对容易的事情（指器官来源而言），结果肝移植居然成功了，两年后患者还活着，淋巴瘤也没有复发，不过，他需要终生服用抗免疫药物，淋巴瘤复发的风险会很大。而且，这样幸运的病例应该是极少的，否则他的医生也不会拿出来说事儿，大部分发生乙肝病毒爆发性再激活的患者，结局是非常的不美妙的，所以，要给予高度的重视，一点也不能马虎。比如说，为什么化疗结束半年甚至一年内还要继续吃药？原因就是每个人的免疫系统恢复的速度是不一样的，而且是不稳定的，平安的度过这一年半载之后才敢说风险期已过。
至于如何预防，简单的说就是：在服用抗病毒药物的前提下如果乙肝病毒复制仍然活跃（乙肝DNA定量检测阳性），就先别用美罗华了，风险太大；乙肝DNA定量阴性但乙肝表面抗原阳性的必须服药；乙肝表面抗原阴性但核心抗体阳性的可以选择不服药，但是要每个月检查乙肝DNA；服药的话一般不用拉米夫定，因为耐药发生的太快，首选恩替卡韦，如果是长期的慢性乙肝患者用恩替卡韦效果不好的话可以用替诺福韦酯。 | 
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