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[专家解读] 【专家说】苏航主任讲解肿瘤热词PD-1与淋巴瘤治疗

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发表于 2017-7-11 13:22:36 | 显示全部楼层 |阅读模式
美国批准PD-1作为一个广谱的抗肿瘤制剂,而淋巴瘤中很多亚型恰恰存在PD-1对应信号传导通路的蛋白高表达…
第三十六期 《专家说》
本期主题: 肿瘤热词PD-1与淋巴瘤治疗
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Q1:PD-1与肿瘤发生及治疗的关系
PD-1表达于免疫细胞,最主要是T细胞表面的,一种蛋白质分子,也是一种抗原受体。它主要行使的功能就是在人类进化的过程中,在过度免疫情况下,通过它可以下调我们人类的过度免疫反应,保护我们正常的组织细胞不受免疫系统过度攻击。这本来是正常的保护机制的一个分子,但是在肿瘤组织中近年来发现,肿瘤可以利用这个机制使得我们免疫细胞的这个功能受到抑制下调,对肿瘤细胞丧失应有的警戒和杀伤反应。通过一系列复杂的机制激活这个保护机制之后,肿瘤自己也得到了相应的保护,就是肿瘤也不受我们的免疫系统的杀伤,也得到了保护。免疫细胞的激活,实际上大部分是属于抗原抗体结合之后,通过一系列的生物化学和信号传导这个途径激活我们的免疫系统,这是一个复杂的免疫学的过程。但是我们只要是把这个过程中的某一个环节阻断,可能就可以使得我们的免疫细胞不受到下调或者抑制性的影响,而保持它正常的对肿瘤细胞的免疫识别和杀伤功能。如果能保持免疫系统正常的一个活性,我们大部分的肿瘤,是能够通过自身的免疫系统来进行控制和杀伤的。这也是我们正常人,不是每个人都得肿瘤的一个最基本的(原因)。生物学进化过程中,我们就自身自带抗肿瘤能力;但是在肿瘤患者,往往这个抗肿瘤能力下降。我们把它重新恢复到它的正常的抗肿瘤能力,这就是我们治疗的一个主要的想法思路,和现在正在进行的实践。

Q2:PD-1治疗的研究进展
从80年代发现了PD-1在免疫细胞中的这个调节作用,特别是负调作用之后,然后就对它进行了一系列的进一步地研究。最后发觉阻断PD-1和PD-L1结合的通路,确实可以使得很多的免疫细胞的功能增强,然后增强我们对人体多种肿瘤的识别杀伤功能。因此从2008年到2010年这个过程中,就开始了进行了很多的PD-1和PD-L1的阻断剂的研究和临床试验。目前的话,已经在肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤,还有其他的很多类型肿瘤中取得了相当不错的疗效。特别最近一两年在淋巴瘤中的运用,也取得了非常令人鼓舞的进展。现在的话PD-1已经被很多的老百姓,甚至在前段时间Nature Review文章里说,美国已经把它批准作为一个广谱的抗肿瘤制剂。广谱它要基于什么,它要检测这个患者有没有这条信号传导通路蛋白的一个高表达。只要有的话,可能它不限肿瘤,只限你有没有这个机制。像以前我们很多药是按照肿瘤来定义的,比如说我这个药上市报批,批准用于淋巴瘤,批准用于肺癌,批准用于乳腺癌,但是现在这个药,可能以后报批不是以瘤种来限制它,而是说只要你这个肿瘤中通过检测,发现它有这个信号机制,有这个机制,就可以用它去提高我们抗肿瘤的能力。

Q3:PD-1治疗在淋巴瘤治疗领域的表现
随着近年来的研究,大家都知道既然是个广谱抗肿瘤药物,那就是哪种肿瘤上表达的PD-L1或者是它相对应的分子越高,可能疗效就越高。所以说大家就进一步探索,最后发现在淋巴瘤某些瘤种中,确实它有高表达,特别是包括霍奇金、还有一些T细胞、NK细胞,还有就是像弥漫大B的某一些类型,像非生发中心来源的,里面有相对来说比其他类型更高的表达。因此,最近几年PD1的拮抗剂和PD-L1的拮抗剂在这些瘤种中进行尝试,获得了意想不到的,令人满意的一个结果。特别是要提出的就是霍奇金,霍奇金大家都知道它本身的治疗效果就不错,但是确实还有10%到15%的这种霍奇金患者对目前的化疗非常的抗拒。这一部分患者,最后大家经过研究发现它里面往往是一个PD-L1的一个高表达,然后在复发难治,甚至做了移植的霍奇金患者用这个PD-1阻断剂进行治疗,居然两个试验中得到了78%和83%这么高的一个总的有效率,CR率大概一个是22%,一个15%。所以说,单药取得了这么好的疗效是非常不错的,而且它的毒副作用相对于化疗是很轻的,所以说这给了大家非常强的一个信心和鼓舞。未来我们可能就要更多地拓展在其他的(亚型)。前段时间有一个国外的文献报道,他们在除了霍奇金之外的其他的淋巴瘤的运用,包括血管免疫母、NK/T,还有弥漫大B、滤泡也都获得了30%到40%多的总体有效率,而且这些往往都是复发难治的。现在目前还没有把这个PD-1的制剂推到一线治疗中,但是对复发难治的能取得这么好的疗效,大家都觉得非常的鼓舞。
那下一步,更重要的是把这个PD-1的制剂运用于哪一部分最适合的病人,第二个就是怎么找到这部分病人,第三个就是在找到这部分病人之后,我们能不能研究通过和其他机制的药物,免疫药物,化学药物,甚至一些其他的机制的抗肿瘤的手段共同运用,能够使得我们这个肿瘤治疗的疗效能够得到一个更大幅度的提高。这是我们大家所期待的。

Q4:PD-1治疗的副作用
PD-1拮抗剂从它的机制来说,它把免疫细胞原来抑制的一个下调的功能往上调,然后让它恢复,所以说很多人当初认为,可能会出现一些不可控的变态反应性疾病跟免疫疾病,但是在全球用了这么多的患者之后,大家最后得出的一个循证医学的数据,发现没有想象的这么多的免疫变态反应性疾病的发生,而且大部分的副作用主要是乏力、肌肉酸痛、骨痛,还有轻度的血象影响,当然还有一少部分人出现一些免疫性肺炎和免疫性的肾功能损伤,但是这些都是可逆的。因此,总的来说现在认为PD-1在临床应用目前看来还是安全的,大部分人是可以耐受的。

Q5:PD-1治疗与传统化疗的区别
应该说PD-1的治疗和传统的化疗确实很明显的不同之处。PD-1治疗是通过动员你体内自身原有的抗肿瘤能力对肿瘤细胞进行攻击杀伤;而化疗是通过外援性的一些化学毒性药物,对肿瘤细胞进行毒杀。区别就在于PD-1的这个动员的杀肿瘤机制是你体内原生,原先就本来存在的,只是随着人的生长发育或者说一些因素的干扰,这个机能降低消失了,肿瘤长起来了;而化疗是外援性的毒性药物,它是体内原来没有的给加上一些化疗药物,所以说它会产生一些附带的其他的杀伤。当然这是从药物的本质上来说有区别。另外一个就是从作用之后产生的影响来看,外援性化学药物可能导致的肿瘤杀伤的话,无非就是肿瘤细胞的代谢停止凋亡,然后肿瘤缩小,这是我们很容易见到的。从我们判断疗效来说,如果肿瘤长大了,肯定说明这个外援性的药物是没效的。但是PD-1的治疗,有它的特征。每个人的免疫系统的功能可能不一样,它刚进去的时候,PD-1它可能阻断了这个负调的机制,这样子的话,免疫系统细胞有个募集增殖和扩增这么一个过程,一开始可能肿瘤细胞并不一定很快就退缩,所以说PD-1治疗它的这个对临床疗效的评价就有三种。一种就是说,有些病人用进去之后,很快肿瘤确实就退缩了,这种是属于免疫功能本身就比较强,就对肿瘤进行杀伤了。还有一部分就是说,可能自身的免疫细胞量不足,然后要有一个繁殖、扩增和增强的这么一个过程,在这个过程中,肿瘤还在缓慢增长,逐渐达到一个稳定,然后再慢慢进行退缩,这是第二种表现形态。还有第三种表现形态就是说,药物进去之后,可能这个肿瘤细胞中间浸润的淋巴细胞数量比较多,大量浸润之后本身释放很多细胞因子,造成局部的水肿,在短期内有可能肿瘤反而长大,在这种情况下,我们不能通过早期的长大就判断PD-1的治疗无效或者说就放弃它。所以现在很多专家认为在PD-1的疗效评价方面,我们要给它足够的时间,只要它生长不大于25%,我们都还要继续用药,一直等到比如说12周之后,我们再来评价看它有效没效。所以这就是化疗和PD-1治疗的主要一个(区别),因为从疗效评价的这一点上是有差别的。所以说我们用药和对它的治疗信心上也要有不同的认知。

Q6:国内患者如何能接受到PD-1治疗
PD-1的正式制剂还没有进入到国内。国外的话,有两个比较成熟的厂家,大家不是都知道,一个是O药,一个是K药。O药的话就是叫做纳武单抗,K药就是帕姆单抗,这两个都是属于PD-1的制剂,人源化的PD-1的一个IgG的蛋白,在国外现在已经批准临床上市于很多种肿瘤的治疗。在国内目前正在进行一些临床的试验,包括我们国产的制剂,现在已经有四家到五家的PD-1,也在进行临床试验,而且取得了一定的疗效。所以说患者要在国内通过合法的途径,运用这个PD-1,可能现在还不具备这个条件,只有去从国外购买,但是在国外购买只要是没在国内上市,从法律这个角度来说是没人去帮你用的,因为医院不能用非法的药。所以说目前在国内要用PD-1的话,只有一个途径,进入国内的PD-1的临床试验。我们现在正在做的就是信达的PD-1在复发难治霍奇金淋巴瘤中的单药治疗的临床试验,而且目前取得了比较令人满意的结果。我们现在已经入组了12到13例,没有发生过不可接受的副作用,绝大部分病人或多或少都有肿瘤的一个缓解或者退缩。

Q7:PD-1治疗临床试验的招募条件
目前在我们这个机构,和在中国的其他机构可能不一样,在我们这做的是复发难治的霍奇金。只要这个霍奇金淋巴瘤前期用现在的金标准方案ABVD做治疗,治疗之后如果复发,接受了二线治疗,仍然控制不了,大于18岁,就可以进入临床试验。当然了还有一些其他的一些要求,比如说血象、心肺肝肾功能、骨髓,但是主要是这几条,一个是年龄大于18岁,第二个是复发难治的霍奇金,这是霍奇金淋巴瘤(招募条件)。PD-1临床试验详情,报名咨询微信hongfei343918。
另外,可能有一些地方还在做淋巴瘤其他的一些PD-1的临床试验,这个大家可以到国家CFDA的网站上去查询。要看它所涉及的临床试验的纳入人群和你这个疾病,和你的年龄、性别包括你的状况是不是匹配。这样子的话,你要自己去先查哪些医疗机构在做和患者所患的疾病相匹配的这个试验,然后再电话去咨询,由他们的专业的医生给你看,如果他们所设计的临床试验正好匹配患者自身的疾病状况,我觉得就可以纳入这个试验中。而且可以完全免费,我觉得是比较获益的。

Q:专家对你说
要告诉广大的患者,就是说这个临床试验大家不要把它当做一个听上去好像觉得很恐怖的一个事。因为中国人老觉得临床试验是不是就是拿我来做小白鼠,不应该这样去理解。事实上所有的临床试验都是经过了前期严格的科学的包括试验室和小动物、中动物、大动物的一个前期试验,然后经过了专家的论证认定,就是说我们现在要进行的临床试验对患者是要优于现有的治疗手段的,我们才能去进行。如果你做的一个临床试验比现在治疗手段预计还差,国家也不会批准你去做临床试验,所以说只要国家批准进行的临床试验,肯定是这个疾病没有比现在这个临床试验更好的办法,而我们这个临床试验至少不会差于现在的治疗手段,国家才会批。就是因为现在没有更好地办法,所以说尝试用新的一些药物治疗手段来达到更好地疗效。所以说临床试验是人类在这个医学探索过程中的一种探索和进步的追求,但是也是有它的详细科学依据认证和伦理的一个认定的,所以大家不要对临床试验有太多的抗拒。我觉得临床试验只要适合的话,肯定是说明你这个疾病,除了这个临床试验没有更好地办法,我们才会把您纳入进来。

专家说新版头图OK.png
苏航 主任医师,教授,研究生导师
军事医学科学院附属307医院 淋巴瘤头颈部肿瘤科主任
专长:淋巴瘤的生物靶向治疗、细胞免疫治疗、造血干细胞移植等治疗技术
现兼任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员、中国热疗医学与工程专业委员会委员、中国精准医学与肿瘤康复专业委员会委员、中国抗癌协会化疗后骨髓抑制防治专家委员会委员、国家科技委专家库成员等职务。获得并承担国家自然科学基金、国家科技重大专项、北京市自然科学基金、军事医学科学院军事医学转化基金课题等各类课题多项,参与完成国际、国内新药临床试验三十余项。先后发表国际国内期刊论文40余篇,参编专著4部;获军队医疗成果三等奖一项。

揭谛揭谛波罗揭谛波若僧揭谛菩提萨婆诃
我是之家的工作人员,也是弥漫大B的患者家属。希望我在陪护时积累的经验、自修营养师的知识理论及祈祷所有病友早日康复的诚心,能对病友和家属们有所帮助。工作QQ:3151656617(QQ留言请附house086)

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要是有对非霍弥漫大b淋巴瘤的实验就好了。
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可能非霍用这个效果不太好,所以全世界都没看见有做pd1的非霍吧
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我是nkt鼻腔非霍奇金淋巴瘤,还在治疗中,想做临床实验
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兰克 发表于 2017-7-12 16:00
要是有对非霍弥漫大b淋巴瘤的实验就好了。

是啊
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pd1是个啥
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