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[医学前沿] 双打击/双表达淋巴瘤的来世今生!

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发表于 2016-7-27 11:26:18 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国天津
双打击/双表达淋巴瘤的来世今生!作者:雪里蕻)

何为双打击?说起这个,有必要说下
MYC基因
  • myc基因包括C - myc,N -myc,L – myc。myc基因家族及其产物可促进细胞增殖,永生化,去分化和转化等,在多种肿瘤形成过程中处于重要地位,它是一种癌基因!
  • 它还可以调节核糖体e、蛋白质和线粒体的合成和血管生成;激活和调节线粒体和细胞内多通道代谢网络;参与DNA 复制、维持和调节染色体和基因的稳定性;调节多种RNA 聚合酶的表达和生成。
  • 若你对干细胞领域有关注,C-MYC基因一定不会陌生;当年日本京都大学教授ShinyaYamanak创新性的利用病毒载体将四个转录因子(Oct4Sox2Klf4c-Myc)的组合转入分化的体细胞中,使其重编程为类似胚胎干细胞的一种细胞类型,因此MyC 癌基因还是体内干细胞的最关键调节基因之一,它可以抑制干细胞分化,维持干细胞自我重制和干细胞多潜能状态
正常情况下,MYC老老实实的呆在它的王座上(8号染色体长臂24区位,8q24),其主要功能是细胞增殖的加速器!这点先明白。
当不正常情况发生时,即MYC基因会和其它基因重排,最常见的即免疫球蛋白基因(重链和轻链均可重排,t(8;14)(q24;q32).t(2;8) ort(8;22)),下图分别为正常的位置和异常重排后的结果
1.png
当发生MYC-IGH或MYC-IGK或者MYC-IGL重排(注意,这就叫“单打击”,SH)后,MYC的细胞增殖加速器的功能更是发挥的一览无余,其结果就是恶性肿瘤细胞的快速增殖(倍增时间短)!
那是否MYC的好基友基因只是Ig?非也,MYC没有你那么的专一,伯基特淋巴瘤中MYC确实通常与IGH、IGK或IGL易位,但高达50%的DLBCL患者MYC涉及包括BCL6, PAX5, BCL11A或IKAROS在内的Non-IG易位!

那么MYC-IG与MYC-non-IG易位是否有区别?答案是:患者结局具有相当大的差异,具体看下图你就明白
2.png
上图总结成人话就是:只有当MYC易位的伙伴基因为IG时(IGH,Кor λ),患者的预后才会更差;易位没有累及IG伙伴基因,单纯MYC基因受累的DLBCL侵袭性比较低 !这点非常重要,但临床上操作的难度不小,whatever,理论总是丰满的,现实永远是骨感的!
补充一点,MYC基因并非在DLBCL中最先发现,而是在伯基特淋巴瘤中发现,且MYC-IG重排单打击就是为何BL淋巴瘤增殖如此迅速的原因!但BL患者又是幸运的,因MYC单打击多见,因此其在强化疗和积极治疗下预后良好!(相信再来个打击,BL就不表现为BL了,这也是为何DH DLBCL的病理多呈现位于BL和DLBCL形态之间的原因!不得不联系到一句话,基因决定你长啥样!
(下图红色柱子最长的MYC+SH的即为BL中分布最多!)
3.png
看到这里你估计已经觉得我跑题跑的不能再远了,说好的双打击双表达呢,貌似你巴拉巴拉聊了半天都是“单身狗”的单打击啊!
ok,下面两位重量级选手同时上场:


BCL-2和BCL6!
BCL啥意思?其实就是B-celllymphoma的简写,由此可见BCL注定与B细胞淋巴瘤有扯不断的恩怨!
BCL-2和6都属于抗细胞凋亡家族成员,它们正常情况下都掌控着体内正常细胞和肿瘤细胞凋亡的生杀大权!Bcl6重排临床发生率远远低于Bcl2,在此主要阐述Bcl-2!
正常情况下,Bcl-2老老实实的呆在它的王座上(18号染色体长臂21区位,18q21),其主要功能是凋亡抑制!这点也要明白。
当不正常情况发生时,即Bcl-基因也会和其它基因重排,最常见的还是我们的老朋友免疫球蛋白基因(重链和轻链均可重排)即t(14;18)(q32;q21).t(2;18) or t(18;22)。重排后导致其凋亡抑制功能被限制,对着肿瘤细胞也只能是:眼睁睁的看着你,却不能毁你!
好,明白了以上后,双打击就好理解了!
其概念是主要指同时具有MYC 和BCL2 或BCL6 基因易位的B细胞淋巴瘤(或者三者同时并存的Triple-Hit)!这里要强调的是MYC不是与BCL2更不是和BCL6重排(尽管也可以发生),而是MYC与伙伴基因重排+BCL2与伙伴基因重排(DH)或MYC与伙伴基因重排+BCL6与伙伴基因重排(DH),千万不要理解错!
那为何DH的DLBCL预后那么差?想想我上面吧拉的一堆:
  • 一个MYC重排不断刺激细胞增殖,即肿瘤细胞欣喜道:我已增殖,情况良好!
  • 一个本来应让肿瘤细胞凋亡的Bcl26)家族基因重排后不能发挥有效的杀手功能,即肿瘤细胞又欣喜到:我不凋亡,情况良好!
结果就是肿瘤细胞快活逍遥,长生不老,这就是你DH淋巴瘤DLBCL患者的增殖高,进展快,治疗难度大的原因!
对于双表达DLBCL(DEL),也双打击淋巴瘤有些相似;即也涉及到MYC和BCL-2/BCL-6,但我们上面聊到的都是基因层面,而DEL指的是蛋白层面,也就是说无法或没有条件进行断裂点检测,而只用免疫组化(IHC)法检测出的MYC、BCL-2/BCL-6高表达,因此也称为双高表达DLBCL!这里需要提醒的一点,不是说只要组化MYC+和BCL2+就叫双表达,这里的MYC+和BCL2+是有一个cut off值的,一般情况下MYC阳性率40%以上、BCL2在50%-70%以上才符合双表达定义!
美国的一些大的癌症肿瘤中心包括国内的一些高水平医院建议所有的DLBCL患者都进行MYC基因的FISH检测,如果阳性则进行BCL2和BCL6的FISH检测;目前FISH费用贵,不是所有医院都能开展;而IHC易开展,如果一个FISH都做不起,是否可以免疫组化来替代FISH呢?答案是否定的!如下图:
4.png
  • DH和DE的COO不同(细胞起源):DH多来自GCB,而DE多为ABC(非生发中心来源)
  • DH和DE的检测方法不同;用IHC,你只能检测到蛋白层面,根据一定的截断值来判断是否为高表达,但至于你鉴定出的DE是否为真正只是蛋白高表达,而无染色体重排,这个不做FISH是无法确定的!也就是,IHC鉴别的DE里面可能有少部分的DH,尽管因细胞起源不同,其比例不大
  • DH和DE患者的结局均不好,目前文献报道多认为DH最差,DE居中而普通DLBCL最好
  • 一个假说:以往有很多文献都证明GCBABC DLBCL即使运用R-CHOP等含免疫治疗方案,其结局仍为GCB优!但如果真正把GCBDHABC中的DE患者去除后,是否GCBABC还存在这种治疗差异?目前仍缺乏大宗证据!

那哪些患者应怀疑DH或适合推荐进行FISH呢?
  • 临床表现高度侵袭性,ki-67高,肿瘤增殖高
  • 中枢侵犯多见
  • 病理报告细胞形态学为介于BLDLBCL之间(即很难区分,但这个要依赖本院病理科的实力,否则有点困难)
  • 免疫组化MYC表达高
  • GCB来源(据报告90%以上的DH均GCB来源)
对于DH和DE的治疗,简单叙述,目前并无标准疗法!大宗循证医学证据仍强烈支持R-DA-EPOCH方案,如下图
5.png

最后再总结性的阐述下今天的主题(概论篇+治疗篇):
概论篇
双打击淋巴瘤 DHL,是指Myc基因重排和BCL2或BCL6基因重排;MYCand BCL2 重排DHL较多(58–85%), MYC and BCL6相对较少(5–8%)
双表达淋巴瘤DPL,是指Myc(通常40%cut off值)和BCL2(通常70%cut off值)蛋白表达同时升高。
DHL多为GCB型,但也可能是ABC型,通常MYC/BCL2DHL多为GCB,而MYC/BCL6DHL多是ABC型;DPL则多为ABC型,也可以是GCB型
DHL预后最差,DPL的预后介于DHL和正常DLBCL之间;MYC重排的伙伴基因非常重要,可以进一步对DHL进行分层,如果是和IgG重排(轻链或重链,通常占50%左右),预后非常差;但是如果是其他伙伴基因(BCL6,BCL11A, PAX5, IKAROS;通常也是50%左右),预后和无Myc重排的患者一致;
DHL患者临床特征多有以下特征:III/IV期,骨髓累及,LDH升高,结外疾病包含CNS累及和较高的IPI;
治疗篇
对于DHL,常规的RCHOP治疗效果并不好,中位仅仅只有OS1.4年,2年PFS和OS约为25%和41%;需要更强的化疗比如R-HyperCVAD或R-CODOX/IVAC或毒性相对较小的DA-EPOCH-R;效果不错,DAEPOCHR的2年PFS和OS约为67%和76%。DHL患者如果后续给予移植,效果尚不明确。
对于DPL,常规RCHOP 5年PFS和OS约为30%左右。因为DPL多为ABC型,可以考虑给予来那度胺/万珂/BTK抑制剂;但是作用不明确,可能需要更加精确的GCB和ABC分型,常规的免疫组化准确率不到80%;后续的研究也需要基于精确的GCB和ABC分型。
未来也可以尝试针对BCL2的抑制剂,比如ABT199,或BETbromodomainprotein抑制剂JQ1;仍在研发过程中。
揭谛揭谛波罗揭谛波若僧揭谛菩提萨婆诃
我是之家的工作人员,也是弥漫大B的患者家属。希望我在陪护时积累的经验、自修营养师的知识理论及祈祷所有病友早日康复的诚心,能对病友和家属们有所帮助。工作QQ:3151656617(QQ留言请附house086)

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发表于 2017-5-1 12:24:30 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江嘉兴
病理会诊:专家看切片
不黑 发表于 2017-4-17 17:27
请教一下,我家人的病理是在上肿做的,结果显示bcl6,bcl2,myc均呈阳性,追问医院是否需要加做fish,病理 ...

我们家也是,三个都是阳性,这算什么啊,还赶上了五一放假,医生都没地方问
你若安好,便是晴天
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发表于 2017-10-17 09:14:07 | 显示全部楼层 来自: 中国湖北
Gaicvy 发表于 2016-12-7 23:33
意思是双打击要靠fish报告,而双表达就是看免疫组化就行了,做不做fish就是看免疫组化里的myc,bc2,bcl6这三 ...

如果这三组数字都是阳性呢
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发表于 2021-10-18 13:47:37 | 显示全部楼层 来自: 中国重庆
双表达5年fps和os只有30% 吗?
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发表于 2018-7-18 14:46:43 | 显示全部楼层 来自: 中国四川成都
之前医院说我家人是双表达非双打,3期,后来用的rchop,四疗检查就没有明显肿块,六疗后suv值最高的也只有1,但是由于医生说双表达,还是做了8疗。文章里说双表达难治,免疫组化的准确率不到80%,我家人治疗挺顺利的,是不是之前医院免疫组化不准确
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发表于 2017-11-8 08:49:52 | 显示全部楼层 来自: 中国四川
我父亲原发睾丸,弥漫大B生发中心,免疫组化(华西)cmyc-,bcl2+,bcl6-,ki67,90%。但fish(广州金域)的fish检测结果,myc,和bcl-6阳性,bcl-2阴性。符合双重打击标准。想请问下,myc重排的基因到底是lgG还是其他伙伴基因可以再测一下吗?之家有这种服务没。@橙色雨丝

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发表于 2017-4-21 11:44:21 | 显示全部楼层 来自: 中国山西
刚刚从友谊医院出来,没看到免疫组化结果,周小鸽教授直接让做fish,做三项,希望不要双打啊,我弟才20岁
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发表于 2017-4-17 17:27:43 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
孔雀河 发表于 2017-3-2 10:04
博基特发病凶险,但获得cr后,复发几率小。所以治疗方案对,剂量足,是很关键的
...

请教一下,我家人的病理是在上肿做的,结果显示bcl6,bcl2,myc均呈阳性,追问医院是否需要加做fish,病理科医生说不用。那我是否可以理解为家人是双表达而非双打击?
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发表于 2017-2-22 23:25:19 | 显示全部楼层 来自: 中国甘肃嘉峪关
超过90%的患者不会懂这些。但话又说回来,基因都突变成这样了,也就不必挣扎了。多么痛的领悟。
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发表于 2016-12-8 00:49:53 | 显示全部楼层 来自: 中国四川宜宾
Gaicvy 发表于 2016-12-7 23:33
意思是双打击要靠fish报告,而双表达就是看免疫组化就行了,做不做fish就是看免疫组化里的myc,bc2,bcl6这三 ...

正解!
纵隔弥漫B家属-佐夫
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发表于 2016-7-27 18:18:27 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
本帖最后由 橙色雨丝 于 2016-7-27 18:30 编辑

image.jpeg 真的吗,有你写这样高质量的东西,以后我可以退休睡大觉了。


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发表于 2016-7-27 14:39:12 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
写的很好,一定要赞!不过,雪里蕻是谁?

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 楼主| 发表于 2016-7-27 15:38:18 | 显示全部楼层 来自: 中国天津
橙色雨丝 发表于 2016-7-27 14:39
写的很好,一定要赞!不过,雪里蕻是谁?

在网上找的,我也不认识!
替他谢谢雨丝大神的认可
揭谛揭谛波罗揭谛波若僧揭谛菩提萨婆诃
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发表于 2016-7-27 15:51:59 | 显示全部楼层 来自: 中国四川成都
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发表于 2016-7-27 23:34:07 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
雪里蕻 发表于 2016-7-27 15:51
雪里蕻见过雨丝

哈哈哈,说雪里蕻,雪里蕻就到啊

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发表于 2016-7-28 01:22:36 | 显示全部楼层 来自: 中国四川成都
橙色雨丝 发表于 2016-7-27 18:18
真的吗,有你写这样高质量的东西,以后我可以退休睡大觉了。

额,过奖哈,这是我的专业哈。不过我比较懒,估计不会写太多。

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 楼主| 发表于 2016-7-28 10:55:04 | 显示全部楼层 来自: 中国天津
雪里蕻 发表于 2016-7-28 01:22
额,过奖哈,这是我的专业哈。不过我比较懒,估计不会写太多。

方便介绍一下吗?没想到你居然也在论坛!幸会啊
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发表于 2016-7-28 15:08:17 | 显示全部楼层 来自: 中国河南周口
大神云集啊!

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给大神点赞,这正是病友们需要的,雪中送炭

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有这些大神帮我们解惑,幸事!

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意思是双打击要靠fish报告,而双表达就是看免疫组化就行了,做不做fish就是看免疫组化里的myc,bc2,bcl6这三个数值,是这样理解的吗?作者大人,本人知识浅,理解粗俗。
迟到

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佐夫 发表于 2016-12-8 00:49
正解!

谢谢您!好人一生安康
迟到

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 楼主| 发表于 2016-12-15 09:49:20 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
Gaicvy 发表于 2016-12-7 23:33
意思是双打击要靠fish报告,而双表达就是看免疫组化就行了,做不做fish就是看免疫组化里的myc,bc2,bcl6这三 ...

是的。但是现在越来越多的医生推荐,经济条件允许的情况下,将fish检查作为常规检查,更稳妥一些。
揭谛揭谛波罗揭谛波若僧揭谛菩提萨婆诃
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孔雀河 发表于 2016-12-15 09:49
是的。但是现在越来越多的医生推荐,经济条件允许的情况下,将fish检查作为常规检查,更稳妥一些。
...

嗯嗯,可我今天得到湘雅二医院病理科的回复,他们只做免疫组化,里面的c-myc、bcl-2、bcl-6具体值没有,说是没有统一的国标,无语。
至今我父亲要准备开始三疗,还是Rchop,逼着我们是做fish,唉唉!
迟到

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我的病理是周小鸽会诊的,他直接没做c-myc,不知道为什么

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@孔雀河@橙色雨丝  感谢二位大神提醒,已转至张明智专家的科室,fish检查结果等待中,双打击可能性非常大。忐忑不安。
活着就是胜利!
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发表于 2017-2-28 13:02:12 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
我们是伯基特瘤,fish显示bcl断裂阴性,这个结果预后好吗?
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