代问诊于2021年8月27日 北京儿童医院 张永红 门诊
病史 男孩，12岁 2021.2于2月余前患儿家属发现患儿右侧颈部淋巴结肿大，按压可活动，不伴红肿、疼痛，无发热等，遂到卫生院查血象高，给予头孢类、蒲地蓝消炎口服液口服3天，无好转；后至鄢陵县人民医院住院治疗，查血示：白细胞计数25.77*10^9/L，血红蛋白121 g/L，血小板计数438*10^9/L，中性粒细胞绝对值20.56*10^9/L，CRP 84 mg/L，考虑急性颈部淋巴结炎，给予头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素治疗，复查血象下降后出院，淋巴结肿大无好转；出院1周后复查血象再次升高，遂至河南省人民医院住院治疗，查血示：白细胞计数21.97*10^9/L，血红蛋白106 g/L，血小板计数558*10^9/L，中性粒细胞绝对值18.1*10^9/L，CRP 61.91 mg/L，PCT 0.11 ng/ml，血沉89 mm/h，纤维蛋白原5.54 g/L，D-二聚体0.67 mg/L。 2.19行CT：双肺感染；双侧骼骨翼及左侧髋白骨质破坏，考虑感染性病变，不除外嗜酸性肉芽肿可能；盆腔内腹膜后可见多发肿大淋巴结影。 2.20骨髓细胞学：骨髓增生活跃(偏低)，G:E=12.57:1；粒系:杆状核比值减低，分叶核比值明显增高，部分细胞浆中颗粒较粗大，嗜酸细胞可见；红系:各期细胞均少见，形态大致正常，成熟红细鲍形态未见明显异常；淋巴细胞、单核细胞比值、形态无明显异常；浆细胞可见；全片见巨核细胞10个，其中颗粒巨4个、产板巨4个、裸核2个，血小板散在、成簇易见，形态大致正常；未见寄生虫及特殊细胞。 2.24省人医病理诊断：(左侧骼骨)符合炎性病变，炎性肉芽组织增生。免疫组化：CK(AE1/AE3)(-)，EMA(-)，CD1a(-)，Langerin(-)，S-100(-)，Desmin(-)，CD138(浆细胞+)，CD38(浆细胞+)，CD34(显示血管)，Ki67(10%+)，CD68(组织细胞+)。 3.4省人医行PET/CT：双侧颈部、锁骨区、纵隔(直径约18mm,SUVmax13.5)、脾门区、腹膜后、双侧骼血管旁、左侧盆壁及骼窝多发结节及肿块，代谢增高；双肺多发大小不等团块，代谢显著增高(直径介于4-10mm,SUVmax2.0-8.9)；右肺中叶斜裂下软组织团片影，代谢增高(大小约23*21*24mm,SUVmax14.5)；胸腺多发结节样显著高代谢灶(直径11-16mm,SUVmax8.2-13.5)；肝肿大；脾代谢轻度弥漫性增高(SUVmax2.3)伴结节样代谢增高灶(长径约7mm,SUVmax3.3)；骨盆多发骨质破坏，部分伴软组织肿块形成，代谢显著增高(SUVmax16.2)；躯干及四肢近端骨髓腔弥漫性代谢增高，四肢关节代谢增高(SUVmax3.9)，周围软组织未见明显异常。 3.5省人医病理诊断：(右颈部)考虑经典型霍奇金淋巴瘤，结节硬化型。免疫组化：EBERpb (-)，ALK(-)，Bcl-2(-)，Bob-1(-)，CD123(-), CD15(+), CD1a(-)，CD2(-), CD20(弱+), CD21(-)，CD23(-), CD30(+), CD35(-), CD4(-), CD68(-), Ki67(+), LCA(-), Mum-1(+), Oct-2(弱+), Pax-5(-), S-100(-)。诊断为IV S期。 3.15北京高子芬病理会诊：(右颈部)经典霍奇金淋巴瘤，结节硬化型。原单位免疫组化：ALK(-)，BCL2(-)，BOB1(-)，CD1a(-)，CD2(-)，CD4(-)，CD15(+)，CD20(-)，CD21(-)，CD23(-)，CD30(+)，CD35(-)，CD68(-)，CD123(-)，Ki67(+)，LCA(-)，MUM1(+)，OCT2(-)，PAX5(弱+)，S-100(-)，EBER(散在小细胞+)。 3.19予以第1周期Cycle-A方案(Ara-C 1.5g d1-2+VP-16 100mg d1-2)治疗。 4.17予以第2周期COPP/ABV方案（CTX 600mg d1+VCR 1.4mg d1+Pred 40mg d1-14+Adr 35mg d8+Bleo 10u d8+甲基苄肼100mg d1-7+VCR 1.5mg d8)治疗(由于国内无长春花碱将之改为长春新碱)。 5.14行CT：双侧颈部、锁骨上窝淋巴结肿大；右肺中叶炎症伴空洞形成；右肺上叶类结节；前纵隔结节；双侧骼骨及左侧髋臼骨质破坏；肠系膜及右下腹淋巴结稍大。 5.15予以第3周期Cycle-C方案(CTX 1.2g d1-2+Mesna 400mg解救于CTX开始第0、4、8小时+VCR 1.4mg d1+Adr 25mg d1-3+甲强龙62.5mg d1+Pred 20mg d2-4)治疗。 5.25超声示：右下腹肿大淋巴结，较大约10*3.5mm。 6.5予以第4周期Cycle-A方案治疗，剂量同前。 6.25行CT：双侧颈部、锁骨上窝淋巴结较前减小；右肺中叶炎症较前减轻；右肺上叶类结节较前减小；前纵隔结节较前减小；双侧骼骨及左侧髋臼骨质破坏；肠系膜及右下腹淋巴结较前减小。头颅MRI：未见明显异常。 6.26予以第5周期COPP/ABV方案(CTX 660mg d1+VCR 1.5mg d1、d8+Pred 45mg d1-14+Adr 38mg d8+Bleo 10u d8+甲基苄肼100mg d1-7)治疗。 7.17予以第6周期Cycle-C方案(CTX 1.38g d1-2+Mesna 400mg解救于CTX开始第0、4、8小时+VCR 1.6mg d1+Adr 28.5mg d1-3+甲强龙70mg d1+Pred 60mg d2-4)治疗。 8.25查血示：白细胞计数3.06*10^9/L，血红蛋白125 g/L，中性粒细胞计数1.6*10^9/L。 8.26(6疗后)行PET/CT：前纵隔多发软组织结节代谢略活跃(SUVmax2.8)，纵隔（2R、4R区）淋巴结代谢略活跃(大者约0.8*1.0cm,SUVmax1.9)，骨盆骨多处骨质密度减低代谢略活跃(SUVmax2.7)，双颈(大者约0.5*0.7cm)、腹腔及腹膜后(大小约0.4*0.5cm)、双侧骼血管旁(大者约0.6*0.8cm)多发小淋巴结代谢未见明显增高，脾脏代谢未见明显增高，考虑治疗后改变；所示中央及外周骨髓代谢略活跃(SUVmax2.5)，考虑反应性改变可能，建议必要时结合骨髓病理；右肺中叶肺大泡。(纵膈血池SUVmax0.7,肝脏血池SUVmax2.4)
疑问 1、根据患儿的病理诊断，是否需要完善二代测序以查看不良预后？ 2、根据患儿6疗后的评估结果，请主任做出疗效评价。 3、目前来看是否可以进入结疗观察期？之前的治疗是否合适？是否还需要化疗？请主任出具下一步具体的治疗方案和用药规范，建议再做几个周期？ 4、针对残留部位，是否可以做放疗巩固？剂量该如何把控？或是否可用PD-1抑制剂作为下一步的治疗策略？如可以，建议使用多久？主任那边是否有相应的实验组可以入？有哪些入组要求？ 5、放疗或PD-1治疗对患儿的生长发育以及生殖系统是否会产生副作用？有无可避免的方式？ 6、此患儿预后如何？
答复 男孩，12岁 确诊经典霍奇金淋巴瘤5个月，已经化疗6个疗程 1、霍奇金淋巴瘤目前没有明确判断预后的基因，所以应用二代测序检测肿瘤相关基因意义不大。但是，由于儿童霍奇金淋巴瘤患儿复发原因与携带一些先天性免疫缺陷或嗜血基因有关，所以用二代测序做遗传易感基因倒是可以考虑，但是需要全家一起做。 2、六疗后PET/CT结果提示初步缓解，还需要做血液、骨髓及超声等综合评估。 3、由于为IV期B，化疗药物用量不足，有些方案减量应用，又伴有肺结节（肺侵犯可能），肺侵犯是独立的预后不良因素。所以建议增加两个疗程的化疗作为巩固治疗。全国儿童淋巴瘤协作组方案就是这么制定的，我们通常用COPP/ABV和ABVD 4、通常儿童霍奇金需要应用低剂量放疗巩固疗效，而任何内脏侵犯都不能做放疗，特别是肺，放疗引起的肺损伤严重。而不放疗则复发率明显增加。加2个疗程之后评估如果持续缓解，又不存在免疫缺陷，之后可以选择除了肺以外受累野的低剂量放疗放疗，放疗量18-20Gy。如果担心副作用不想放疗，也可以考虑应用PD-1作为巩固治疗，但是需要明确没有免疫缺陷基因和T细胞功能正常。北京博仁医院儿童淋巴瘤科目前有应用PD-1代替放疗的临床实验（百济神州的替雷丽珠，药物免费），也可以考虑参加。入组需要来院签署知情书，做入组前检查，以后每3周用一次药，每应用3次药（9周）做一次评估。 5、放疗的远期副作用以前有明确的结论，比如影响生长发育、盆腔及腹股沟放疗有可能影像生育，还有第二肿瘤等。但是，如果采用小于25GY的低剂量放疗则副作用很小。目前，应用PD-1代替放疗是一种减少远期副作用的尝试，理论上可以，但是需要许多病例总结才可以得出结论。 6、患儿如果肺里明确为瘤灶，则是明确的预后不良因素，应慎重选择治疗方案，即使停药也需要密切观察。
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发表于 2022-2-17 15:13:16
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