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[医学前沿] 一图读懂伊布替尼耐药的机制

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博学多才一生平安康复0-1年

发表于 2018-5-21 15:41:52 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
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首先,伊布替尼是一个好药,为对化疗耐药的慢淋、套细胞、巨球以及部分弥漫大B的患者提供了一个低毒高效而且非常方便的解决方案。但是,伊布替尼也不是无所不能的,一部分患者对它原发耐药,另一部分患者会出现继发性耐药。目前,关于伊布替尼耐药的机制以及解决办法还在深入的研究之中,这里简单介绍一下现有的成果。

大家都知道伊布替尼是一个靶向药,作用的靶点是BTK,即布鲁顿络氨酸激酶。BTK是BCR(B细胞受体)信号通路上一个重要的环节,其持续活化与好几种B细胞淋巴瘤,包括慢淋、套细胞、滤泡、巨球以及部分弥漫大B都有关。正常的B细胞以及一部分肿瘤性B细胞的生存与增殖,是依赖于通过BCR信号通路接收来自周边微环境的信号的,如果BCR被异常活化,即使周边并没有这样的信号,细胞核也会误以为这种信号一直存在,于是会触发一系列连锁反应,拒绝凋亡并不断增殖。通过对BTK的抑制,可以让细胞核不再接收到误报外部存在不断的抗原刺激的信号,从而使B细胞逐渐的衰老和凋亡。

然而,肿瘤细胞是有办法让伊布替尼不起作用的,不同类型的淋巴瘤,耐药的机制也有所不同,大致可以分为四种情况:

A:对于套细胞淋巴瘤,一部分患者对伊布替尼原发耐药,因为肿瘤细胞的生存和增殖依赖于另外一条被活化的信号通路,即NF-kB通路,这样,抑制BTK根本就不起作用。

B:还有一部分套细胞患者对伊布替尼耐药的原因是PIK3-AKT-mTOR这条信号通路被活化,所以对伊布替尼也没有应答。

C:BTK靶点本身的基因突变以及下游的基因突变会让伊布替尼不再能够有效的抑制BTK是慢淋和套细胞发生继发性耐药的主要机制,包括c481s突变(BTK)和PLCγ2突变(下游),这种情况或者可以通过改用二代BTK抑制剂来解决。

D:对于巨球蛋白血症患者来说,对伊布替尼敏感的前提条件是存在MYD88基因突变,好消息是90%的巨球患者都有这种突变,坏消息是剩下的10%对伊布替尼原发耐药。

E:对于大B来说情况更加复杂,MYD88基因突变原本是巨球对伊布替尼敏感的前提条件,到了这里却变成对伊布替尼耐药的标志,而且奇怪的是,如果同时存在CD79a/CD79b和MYD88基因突变,这样的患者又重新对伊布替尼敏感,具体的原因还没有弄清楚,这个弯绕的让人头疼,我一直把MYD88基因叫做“妈的爸爸”,为的是好记,这里真要骂一句“妈的爸爸”!

不过,话要说回来,肿瘤细胞是存在异质性的,很多时候并不是所有肿瘤细胞都存在同样的基因突变,所以,即使通过测序发现了某些会造成对伊布替尼耐药的突变,也有可能一开始是治疗有效的,因为伊布替尼会把那部分不耐药的细胞消灭掉,只是在这种情况下疾病一定会再次进展,所以,提前做一下基因测序或者有一定的意义,毕竟伊布替尼不便宜。

目前克服耐药的主要办法,除了二代BTK之外,主要还是联合用药,包括联合化疗和其它靶向药物,争取把所有的被异常活化的信号通路都给堵死,比如说对于慢淋可以用伊布替尼联合Bcl-2抑制剂Venetoclax,理论上说对A耐药的细胞有可能对B敏感,对B耐药的有可能对C敏感,对所有药物都耐药的时候我们还有CAR-T,总的来说遇到完全没有办法的时候还是不多的,至少初治是这样,真的遇到所有手段都不灵的时候我们还可以骂娘。


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发表于 2018-5-21 20:29:58 | 显示全部楼层 来自: 中国四川巴中
病理会诊:专家看切片
我入组二代BTK试验三个多月了,目前效果还可以,假若耐药了很想知道是自体移植还是其它方案呢?
草帽哥
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感谢分享!
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额  学习了
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发表于 2018-5-21 16:39:28 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
谢谢分享!
求生
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价格也不便宜
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感谢大神把这个图继续发扬光大,厉害,赞
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至少多一种选择
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发表于 2018-5-21 18:38:54 | 显示全部楼层 来自: 中国河南
及时雨啊,谢谢,我们刚刚用了半个月
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发表于 2018-5-21 21:52:32 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏苏州
进来学习,生发与非生发不明是不是后期只能靠基因确定是否合适依鲁,唉
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发表于 2018-5-21 23:03:56 | 显示全部楼层 来自: 中国山东济宁
可以妈娘
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发表于 2018-5-22 02:08:19 | 显示全部楼层 来自: 加拿大
最喜欢拜读大神的文章
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学习了
前进!前进!!不择手段的前进!!!
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发表于 2018-6-14 07:29:47 | 显示全部楼层 来自: 中国青海
买不到啊
自强不息 努力的活着。
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春在枝头 发表于 2018-5-21 18:38
及时雨啊,谢谢,我们刚刚用了半个月

我也用了一周了。
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发表于 2018-7-4 21:40:26 | 显示全部楼层 来自: 中国湖北
我妈大B,刚好就是MYD88和CD79B同时突变,所以吃伊布替尼确实很敏感。
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发表于 2018-7-20 14:16:47 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏南京
什么靶点的真的不懂,大神帮我看看,单药伊布替尼刚开始,病理CD23显示FDC网+,CD20+,CD79a+,CD3-,CD5-,mum-1+/-,CD10-,BCL-6-,ki67阳性约30%,cyclinD1+,SOX11+,分子检测方法;FISH,结果:采用ELPIGH/CCND1位点特异性探针进行检测病变组织内可见一红一绿两黄的异常融合信号。病理诊断:非霍奇金套细胞淋巴瘤。                                      请问,我们该联合用药吗,联合什么药?感谢指点!
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